MCUが欠損するとG₁-S期のミトコンドリア融合が妨げられ、細胞周期進行と増殖が阻害される

Sci. Signal. 30 Apr 2019:
Vol. 12, Issue 579, eaav1439
DOI: 10.1126/scisignal.aav1439

Olha M. Koval¹, Emily K. Nguyen¹, Velarchana Santhana¹, Trevor P. Fidler^2,3, Sara C. Sebag¹, Tyler P. Rasmussen¹, Dylan J. Mittauer¹, Stefan Strack⁴, Prabhat C. Goswami⁵, E. Dale Abel^1,2, and Isabella M. Grumbach^1,2,5,6,*

¹ Abboud Cardiovascular Research Center, Division of Cardiovascular Medicine, Department of Internal Medicine, Carver College of Medicine, University of Iowa, Iowa City, IA 52242, USA.
² Fraternal Order of Eagles Diabetes Research Center and Division of Endocrinology and Metabolism, Carver College of Medicine, University of Iowa, Iowa City, IA 52242, USA.
³ Department of Molecular Medicine, Columbia University Medical Center, New York, NY 10032, USA.
⁴ Department of Pharmacology, Carver College of Medicine, University of Iowa, Iowa City, IA 52242, USA.
⁵ Free Radical and Radiation Biology Program, Department of Radiation Oncology, Holden Comprehensive Cancer Center, University of Iowa, Iowa City, IA 52242, USA.
⁶ Veterans Affairs Healthcare System, Iowa City, IA 52246, USA.

* Corresponding author. Email: isabella-grumbach@uiowa.edu

要約

生理的細胞増殖におけるミトコンドリアCa²⁺単輸送体（MCU）の役割は、まだ明らかにされていない。今回われわれは、MCUが、ミトコンドリア機能を細胞周期の代謝需要に適合させるために必要であることを示した。G₁-S移行期（周期の中でミトコンドリアのATP産生量が最大となる時期）に、野生型細胞ではミトコンドリア融合、酸素消費、Ca²⁺取込みが増加したが、MCUを欠損する細胞ではそのような増加が認められなかった。増殖する野生型対照細胞において、増殖因子を添加すると、Ca²⁺/カルモジュリン依存性キナーゼII（CaMKII）の活性化と、ミトコンドリア分裂因子Drp1のSer⁶¹⁶でのリン酸化が促進された。MCUの欠損は、CaMKIIのベースライン活性化、Drp1リン酸化の増加によるミトコンドリア断片化、ミトコンドリア呼吸および解糖系の障害に関連した。MCU欠損細胞のミトコンドリア分裂／融合比と増殖は、MCUの回復後に、あるいはミトコンドリア断片化の阻害や細胞質内CaMKIIの阻害によって、回復した。われわれのデータから、細胞周期進行中の代謝需要へのミトコンドリアの適応に、MCUが主要な機能を果たすことが強調される。細胞質CaMKIIとMCUは、ミトコンドリアのCa²⁺取込みがDrp1を介して細胞増殖に影響を及ぼす調節回路に関与している。

Citation: O. M. Koval, E. K. Nguyen, V. Santhana, T. P. Fidler, S. C. Sebag, T. P. Rasmussen, D. J. Mittauer, S. Strack, P. C. Goswami, E. D. Abel, I. M. Grumbach, Loss of MCU prevents mitochondrial fusion in G1-S phase and blocks cell cycle progression and proliferation. Sci. Signal. 12, eaav1439 (2019).