NF-κBシグナル伝達のダイナミクスは用量感知性の自己調節ループにより制御される

Sci. Signal. 30 Apr 2019:
Vol. 12, Issue 579, eaau3568
DOI: 10.1126/scisignal.aau3568

Mialy M. DeFelice^1,*, Helen R. Clark^2,3,*, Jacob J. Hughey^1,*, Inbal Maayan¹, Takamasa Kudo⁴, Miriam V. Gutschow^1,†, Markus W. Covert^1,‡, and Sergi Regot^2,3,5,‡

¹ Department of Bioengineering, Stanford University, Stanford, CA 94305, USA.
² Department of Molecular Biology and Genetics, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD 21205, USA.
³ Biochemistry, Cellular, and Molecular Biology Graduate Program, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD 21205, USA.
⁴ Department of Chemical and Systems Biology, Stanford University, Stanford, CA 94305, USA.
⁵ Department of Oncology, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD 21205, USA.

‡ Corresponding author. Email: mcovert@stanford.edu (M.W.C.); sregot@jhmi.edu (S.R.)

* These authors contributed equally to this work.

† Present address: Allen Institute for Immunology, Seattle, WA 98109, USA.

要約

ここ十年の間に、振動性、一過性、持続性など多様な時間パターンで活性化されるシグナル伝達タンパク質が、別々の遺伝子発現パターンまたは細胞運命を生じえることが、複数の研究から明らかになっている。しかし、適切な刺激および用量依存性の動態を保証する分子事象が理解されている場合は多くなく、検討も難しい。本稿でわれわれは単一細胞解析を用いて、自然免疫シグナル伝達ネットワークにおいて刺激および用量コード化パターンの根底にある機構を検討した。その結果、Toll様受容体（TLR）およびインターロイキン-1受容体（IL-1R）のシグナル伝達のダイナミクスは、用量依存性の自己抑制ループに依っており、それにより細胞はさらなる刺激への抵抗性を獲得することを見出した。誘導性遺伝子発現および光遺伝学を用いて多様なレベルでネットワークを撹乱した結果、自然免疫応答におけるシグナルフローの制限を担う用量感知性のノードとして、IL-1R関連キナーゼ1（IRAK1）を同定した。IRAK1のキナーゼ活性はシグナル伝播には不要であったものの、これは転写因子NF-κBの核細胞質間の往復の阻害に重要な役割を担っていた。このように、トポロジカルな観点からは「不要」かもしれないタンパク質の活性であっても、外部環境に対する動的応答を形成する上では不可欠かもしれない。

Citation: M. M. DeFelice, H. R. Clark, J. J. Hughey, I. Maayan, T. Kudo, M. V. Gutschow, M. W. Covert, S. Regot, NF-κB signaling dynamics is controlled by a dose-sensing autoregulatory loop. Sci. Signal. 12, eaau3568 (2019).