mTORC1はTGF-β₁誘発性のコラーゲン生合成時にATF4依存的新規セリン-グリシン経路を増幅しグリシンを供給する

Sci. Signal. 21 May 2019:
Vol. 12, Issue 582, eaav3048
DOI: 10.1126/scisignal.aav3048

Brintha Selvarajah^1,*, Ilan Azuelos^1,*, Manuela Platé¹, Delphine Guillotin¹, Ellen J. Forty¹, Greg Contento¹, Hannah V. Woodcock¹, Matthew Redding¹, Adam Taylor², Gino Brunori³, Pascal F. Durrenberger¹, Riccardo Ronzoni⁴, Andy D. Blanchard², Paul F. Mercer¹, Dimitrios Anastasiou⁵, and Rachel C. Chambers^1,†

¹ Centre for Inflammation and Tissue Repair, UCL Respiratory, Rayne Building, University College London, London WC1E 6JF, UK.
² Fibrosis Discovery Performance Unit, Respiratory Therapy Area, Medicines Research Centre, GlaxoSmithKline R&D, Stevenage SG1 2NY, UK.
³ GlaxoSmithKline, David Jack Centre for R&D, Park Road, Ware, Hertfordshire, SG12 0DP, UK.
⁴ Centre for Respiratory Biology, UCL Respiratory, Rayne Building, University College London, London WC1E 6JF, UK.
⁵ Cancer Metabolism Laboratory, Francis Crick Institute, London NW1 1AT, UK.

† Corresponding author. Email: r.chambers@ucl.ac.uk

* These authors contributed equally to this work.

要約

組織損傷部位での線維芽細胞から一過性の高活性化細胞外マトリックス（ECM）産生筋線維芽細胞集団への分化は、正常な組織修復に重要である。過剰な筋線維芽細胞の蓄積および持続は、組織修復完了時にアポトーシスを起こすことができない結果として起こることが多く、病理学的線維症をもたらし、また、がんにおける間質反応の特徴でもある。筋線維芽細胞の分化は、解糖の亢進を含む細胞代謝の変化を伴い、その結果ECM産生の増強という生合成要求が満たされる。ここでは、複数の線維化条件に関与する重要な前線維性サイトカインである、トランスフォーミング増殖因子β₁（TGF-β₁）が、アミノ酸代謝の転写マスター調節因子である活性化転写因子4（ATF4）の産生を増加させ、筋線維芽細胞の分化に応答したコラーゲン産生の増強に関連したアミノ酸要求を満たすようグルコース由来のグリシンを供給することを示した。さらに、関与するシグナル伝達経路を明らかにし、TGF-β₁誘導性のATF4産生が、Smad3を介した標準的TGF-β₁シグナル伝達とラパマイシン機構的標的複合体1（mTORC1）およびその下流標的である真核生物翻訳開始因子4E結合タンパク質１（4E-BP1）の活性化との協調に依存することを示した。誘導されたATF4は次に、セリン-グリシン新規生合成経路の酵素およびグルコーストランスポーター1（GLUT1）をコードする遺伝子の転写を促進した。われわれの知見は、TGF-β₁-mTORC1-ATF4軸を標的とすることが、線維症において、また潜在的にはがんを含む他の状態において、筋線維芽細胞機能を阻害する新たな治療戦略を示す可能性を示唆する。

Citation: B. Selvarajah, I. Azuelos, M. Platé, D. Guillotin, E. J. Forty, G. Contento, H. V. Woodcock, M. Redding, A. Taylor, G. Brunori, P. F. Durrenberger, R. Ronzoni, A. D. Blanchard, P. F. Mercer, D. Anastasiou, R. C. Chambers, mTORC1 amplifies the ATF4-dependent de novo serine-glycine pathway to supply glycine during TGF-β₁-induced collagen biosynthesis. Sci. Signal. 12, eaav3048 (2019).