AMPKは急性のエネルギーストレス下でmTORC2を直接的に活性化して細胞の生存を促進する

Sci. Signal. 11 Jun 2019:
Vol. 12, Issue 585, eaav3249
DOI: 10.1126/scisignal.aav3249

Dubek Kazyken¹, Brian Magnuson¹, Cagri Bodur¹, Hugo A. Acosta-Jaquez¹, Deqiang Zhang², Xin Tong², Tammy M. Barnes³, Gabrielle K. Steinl³, Nicole E. Patterson¹, Christopher H. Altheim¹, Naveen Sharma⁴, Ken Inoki², Gregory D. Cartee⁴, Dave Bridges⁵, Lei Yin², Steven M. Riddle⁶, and Diane C. Fingar^1,*

¹ Department of Cell and Developmental Biology, University of Michigan Medical School, Ann Arbor, MI 48109-2200, USA.
² Department of Molecular and Integrative Physiology, University of Michigan Medical School, Ann Arbor, MI 48109-2200, USA.
³ Department of Internal Medicine and Department of Molecular and Integrative Physiology, University of Michigan Medical School, Ann Arbor, MI 48109-2200, USA.
⁴ School of Kinesiology, Department of Molecular and Integrative Physiology, Institute of Gerontology, University of Michigan, Ann Arbor, MI 48109-2200, USA.
⁵ Department of Nutritional Sciences, University of Michigan, Ann Arbor, MI 48109-2200, USA.
⁶ Illumina, Madison, WI 53704, USA.

* Corresponding author. Email: dfingar@umich.edu

要約

AMP活性化プロテインキナーゼ（AMPK）は、エネルギーストレスを感知すると、異化代謝を促進しつつ同化代謝を抑制して協調的にエネルギーバランスを回復させる。われわれは、培養細胞において多種多様なAMPK活性化因子がAMPKに依存する形でラパマイシン標的タンパク質（mTOR）複合体2（mTORC2）シグナル伝達を亢進することを明らかにした。in vivoの肝臓および初代培養肝細胞において、2型糖尿病治療薬メトホルミン（GlucoPhage）を用いてAMPKを活性化させることによっても、AMPKに依存する形でmTORC2シグナル伝達が亢進された。AMPKを介したmTORC2の活性化は、AMPKを介してmTORC1が抑制されたことによりPI3Kフラックスへの負のフィードバックが減弱した結果ではなかった。それどころか、AMPKはmTORC2（rictorと複合体を形成したmTOR）と会合し、直接的にリン酸化した。in vitroの2段階キナーゼアッセイによる測定では、遺伝子組換えAMPKによるmTORC2のリン酸化が、mTORC2のAktに対する触媒活性を促進するための十分条件になっていた。つまり、AMPKはmTORC2の構成要素を直接的にリン酸化してmTORC2の活性と下流のシグナル伝達を亢進した。機能的には、AMPK、mTORC2、Aktを不活性化すると、急性エネルギーストレス下でアポトーシスが増加した。AMPKがmTORC2を活性化して細胞の生存を促進すること示したこれらのデータは、AMPKが、増殖促進性のmTORC1を阻害することによる腫瘍抑制機能を有しながらも、ある特定の状況では逆に腫瘍発生を促進する方法として、考えうる機構を提示している。まとめると、今回のデータから、mTORC2がAMPKの標的であり、AMPK-mTORC2軸がエネルギーストレス下での細胞生存の促進因子であることが明らかになった。

Citation: D. Kazyken, B. Magnuson, C. Bodur, H. A. Acosta-Jaquez, D. Zhang, X. Tong, T. M. Barnes, G. K. Steinl, N. E. Patterson, C. H. Altheim, N. Sharma, K. Inoki, G. D. Cartee, D. Bridges, L. Yin, S. M. Riddle, D. C. Fingar, AMPK directly activates mTORC2 to promote cell survival during acute energetic stress. Sci. Signal. 12, eaav3249 (2019).