• ホーム
  • 食事によるL-セリン補充は機能喪失型GRIN2Bに関連する小児脳症の臨床的改善をもたらす

食事によるL-セリン補充は機能喪失型GRIN2Bに関連する小児脳症の臨床的改善をもたらす

L-Serine dietary supplementation is associated with clinical improvement of loss-of-function GRIN2B-related pediatric encephalopathy

Research Article

Sci. Signal. 18 Jun 2019:
Vol. 12, Issue 586, eaaw0936
DOI: 10.1126/scisignal.aaw0936

David Soto1,2,3,*, Mireia Olivella4,*, Cristina Grau5,*, Judith Armstrong6, Clara Alcon1,7, Xavier Gasull1,2,3, Ana Santos-Gómez5, Sílvia Locubiche5, Macarena Gómez de Salazar5, Roberto García-Díaz1,2,3,8, Esther Gratacòs-Batlle1,2,3, David Ramos-Vicente9,10, Emeline Chu-Van11, Benoit Colsch11, Víctor Fernández-Dueñas5, Francisco Ciruela5, Àlex Bayés9,10, Carlos Sindreu1,7, Anna López-Sala12, Àngels García-Cazorla6,12,†, and Xavier Altafaj5,†

1 Institute of Neurosciences, University of Barcelona, Barcelona 08036, Spain.
2 Department of Biomedicine, University of Barcelona, Barcelona 08036, Spain.
3 August Pi i Sunyer Biomedical Research Institute (IDIBAPS), Barcelona 08036, Spain.
4 Bioinfomatics and Medical Statistics Group, University of Vic-Central University of Catalonia, Vic 08500, Spain.
5 Bellvitge Biomedical Research Institute (IDIBELL)-Unit of Neuropharmacology and Pain, University of Barcelona, Barcelona 08908, Spain.
6 Genetics and Molecular Medicine Service, Hospital Sant Joan de Déu and CIBERER, Barcelona 08950, Spain.
7 Department of Clinical Foundations, University of Barcelona, Barcelona 08036, Spain.
8 Grupo de Investigación en Química y Biotecnología (QUIBIO), Universidad de Santiago de Cali, Santiago de Cali 760035, Colombia.
9 Molecular Physiology of the Synapse Laboratory, Biomedical Research Institute Sant Pau (IIB Sant Pau), Barcelona 08026, Spain.
10 Autonomous University of Barcelona, Bellaterra 08193, Spain.
11 Service de Pharmacologie et d'Immunoanalyse (SPI), Laboratoire d'Etude du Métabolisme des Médicaments, CEA, INRA, Université Paris Saclay, MetaboHUB, F-91191 Gif-sur-Yvette, France.
12 Department of Neurology, Neurometabolic Unit, Hospital Sant Joan de Déu and CIBERER, Barcelona 08950, Spain.

†Corresponding author. Email: xaltafaj@idibell.cat (X.A.); agarcia@sjdhospitalbarcelona.org (À.G.-C.).

* These authors contributed equally to this work.

要約

GRIN2Bの常染色体優性突然変異は重症脳症に関連するが、病態生理学的転帰や可能な治療介入についてはほとんどわかっていない。遺伝学的研究により、N-メチル-D-アスパラギン酸受容体(NMDAR)のサブユニットをコードする遺伝子のde novo変異と、重症神経疾患の関連が明らかにされている。今回われわれは、重症脳症を伴うレット様症候群の5歳の患者に認められた、NMDARのGluN2Bサブユニットでプロリンをスレオニンに置換させる(P553T)、GRIN2Bのミスセンス変異を評価した。構造分子モデリングにより、変異GluN2B含有NMDARの孔径の縮小が予測された。変異サブユニットを発現するHEK-293T細胞株における電気生理学的記録によって、この予測が確認され、付随するグルタミン酸親和性の低下が示された。さらに、GluN2B(P553T)を発現する初代培養マウス海馬ニューロンでは、スパイン密度が低下すると同時に、NMDA誘発電流が減少し、刺激を受けたシナプスでのAMPA受容体サブユニットGluA1のNMDAR依存性挿入が阻害された。さらに、天然のコアゴニストであるD-セリンによって、GluN2B(P553T)含有NMDARの機能が回復した。そこで、患者への食事によるL-セリン補充が開始され、結果として血漿中および脳内の D-セリン量が増加した。患者では、食事によるL-セリン補充11ヵ月後と17ヵ月後に、運動および認知能力とコミュニケーションの顕著な改善が認められた。われわれのデータから、L-セリン補充によって、GRIN2Bに関連する重症脳症や、グルタミン酸作動性シグナル伝達の欠損に起因するその他の神経疾患が改善する可能性があることが示唆される。

Citation: D. Soto, M. Olivella, C. Grau, J. Armstrong, C. Alcon, X. Gasull, A. Santos-Gómez, S. Locubiche, M. G. de Salazar, R. García-Díaz, E. Gratacòs-Batlle, D. Ramos-Vicente, E. Chu-Van, B. Colsch, V. Fernández-Dueñas, F. Ciruela, À. Bayés, C. Sindreu, A. López-Sala, À. García-Cazorla, X. Altafaj, L-Serine dietary supplementation is associated with clinical improvement of loss-offunction GRIN2B-related pediatric encephalopathy. Sci. Signal. 12, eaaw0936 (2019).

英文原文をご覧になりたい方はScience Signaling オリジナルサイトをご覧下さい

英語原文を見る

2019年6月18日号

Editor's Choice

新たなつながり:学習と記憶におけるNMDAR

Research Article

食事によるL-セリン補充は機能喪失型GRIN2Bに関連する小児脳症の臨床的改善をもたらす

BDNFは培養海馬ニューロンにおいてPyk2の局所翻訳の亢進によりシナプスNMDA受容体の存在量を増加させる

最新のResearch Article記事

2019年10月1日号

複数生物種でCDK4/6阻害とVHL欠損の間に認められるHIF非依存性合成致死性

LGP2はPACTに結合しRIG-IおよびMDA5を介した抗ウイルス応答を調節する

2019年9月24日号

標的療法に対するKRAS変異アレル特異的な反応のシステム機構

脳由来神経栄養因子による感覚ニューロンT型Ca2+チャネルの刺激は末梢痛覚感受性の増加に寄与する

2019年9月17日号

腫瘍由来のTGF-βがミトコンドリア呼吸を阻害してヒトCD4+T細胞によるIFN-γ産生を抑制する