食事によるL-セリン補充は機能喪失型GRIN2Bに関連する小児脳症の臨床的改善をもたらす

Sci. Signal. 18 Jun 2019:
Vol. 12, Issue 586, eaaw0936
DOI: 10.1126/scisignal.aaw0936

David Soto^1,2,3,*, Mireia Olivella^4,*, Cristina Grau^5,*, Judith Armstrong⁶, Clara Alcon^1,7, Xavier Gasull^1,2,3, Ana Santos-Gómez⁵, Sílvia Locubiche⁵, Macarena Gómez de Salazar⁵, Roberto García-Díaz^1,2,3,8, Esther Gratacòs-Batlle^1,2,3, David Ramos-Vicente^9,10, Emeline Chu-Van¹¹, Benoit Colsch¹¹, Víctor Fernández-Dueñas⁵, Francisco Ciruela⁵, Àlex Bayés^9,10, Carlos Sindreu^1,7, Anna López-Sala¹², Àngels García-Cazorla^6,12,†, and Xavier Altafaj^5,†

¹ Institute of Neurosciences, University of Barcelona, Barcelona 08036, Spain.
² Department of Biomedicine, University of Barcelona, Barcelona 08036, Spain.
³ August Pi i Sunyer Biomedical Research Institute (IDIBAPS), Barcelona 08036, Spain.
⁴ Bioinfomatics and Medical Statistics Group, University of Vic-Central University of Catalonia, Vic 08500, Spain.
⁵ Bellvitge Biomedical Research Institute (IDIBELL)-Unit of Neuropharmacology and Pain, University of Barcelona, Barcelona 08908, Spain.
⁶ Genetics and Molecular Medicine Service, Hospital Sant Joan de Déu and CIBERER, Barcelona 08950, Spain.
⁷ Department of Clinical Foundations, University of Barcelona, Barcelona 08036, Spain.
⁸ Grupo de Investigación en Química y Biotecnología (QUIBIO), Universidad de Santiago de Cali, Santiago de Cali 760035, Colombia.
⁹ Molecular Physiology of the Synapse Laboratory, Biomedical Research Institute Sant Pau (IIB Sant Pau), Barcelona 08026, Spain.
¹⁰ Autonomous University of Barcelona, Bellaterra 08193, Spain.
¹¹ Service de Pharmacologie et d'Immunoanalyse (SPI), Laboratoire d'Etude du Métabolisme des Médicaments, CEA, INRA, Université Paris Saclay, MetaboHUB, F-91191 Gif-sur-Yvette, France.
¹² Department of Neurology, Neurometabolic Unit, Hospital Sant Joan de Déu and CIBERER, Barcelona 08950, Spain.

†Corresponding author. Email: xaltafaj@idibell.cat (X.A.); agarcia@sjdhospitalbarcelona.org (À.G.-C.).

* These authors contributed equally to this work.

要約

GRIN2Bの常染色体優性突然変異は重症脳症に関連するが、病態生理学的転帰や可能な治療介入についてはほとんどわかっていない。遺伝学的研究により、N-メチル-D-アスパラギン酸受容体（NMDAR）のサブユニットをコードする遺伝子のde novo変異と、重症神経疾患の関連が明らかにされている。今回われわれは、重症脳症を伴うレット様症候群の5歳の患者に認められた、NMDARのGluN2Bサブユニットでプロリンをスレオニンに置換させる（P553T）、GRIN2Bのミスセンス変異を評価した。構造分子モデリングにより、変異GluN2B含有NMDARの孔径の縮小が予測された。変異サブユニットを発現するHEK-293T細胞株における電気生理学的記録によって、この予測が確認され、付随するグルタミン酸親和性の低下が示された。さらに、GluN2B(P553T)を発現する初代培養マウス海馬ニューロンでは、スパイン密度が低下すると同時に、NMDA誘発電流が減少し、刺激を受けたシナプスでのAMPA受容体サブユニットGluA1のNMDAR依存性挿入が阻害された。さらに、天然のコアゴニストであるD-セリンによって、GluN2B(P553T)含有NMDARの機能が回復した。そこで、患者への食事によるL-セリン補充が開始され、結果として血漿中および脳内の D-セリン量が増加した。患者では、食事によるL-セリン補充11ヵ月後と17ヵ月後に、運動および認知能力とコミュニケーションの顕著な改善が認められた。われわれのデータから、L-セリン補充によって、GRIN2Bに関連する重症脳症や、グルタミン酸作動性シグナル伝達の欠損に起因するその他の神経疾患が改善する可能性があることが示唆される。

Citation: D. Soto, M. Olivella, C. Grau, J. Armstrong, C. Alcon, X. Gasull, A. Santos-Gómez, S. Locubiche, M. G. de Salazar, R. García-Díaz, E. Gratacòs-Batlle, D. Ramos-Vicente, E. Chu-Van, B. Colsch, V. Fernández-Dueñas, F. Ciruela, À. Bayés, C. Sindreu, A. López-Sala, À. García-Cazorla, X. Altafaj, L-Serine dietary supplementation is associated with clinical improvement of loss-offunction GRIN2B-related pediatric encephalopathy. Sci. Signal. 12, eaaw0936 (2019).