BDNFは培養海馬ニューロンにおいてPyk2の局所翻訳の亢進によりシナプスNMDA受容体の存在量を増加させる

Sci. Signal. 18 Jun 2019:
Vol. 12, Issue 586, eaav3577
DOI: 10.1126/scisignal.aav3577

Pedro Afonso^1,2, Pasqualino De Luca^1,3, Rafael S. Carvalho¹, Luísa Cortes^1,3, Paulo Pinheiro^1,3, Barbara Oliveiros^4,5, Ramiro D. Almeida^1,6, Miranda Mele^1,3, and Carlos B. Duarte^1,7,*

¹ CNC-Center for Neuroscience and Cell Biology, University of Coimbra, 3004-504 Coimbra, Portugal.
² Faculty of Pharmacy, University of Coimbra, 3000-548 Coimbra, Portugal.
³ Institute for Interdisciplinary Research, University of Coimbra (IIIUC), 3030-790 Coimbra, Portugal.
⁴ Laboratory of Biostatistics and Medical Informatics, Faculty of Medicine, University of Coimbra, 3000-548 Coimbra, Portugal.
⁵ Coimbra Institute for Clinical and Biomedical Research (iCBR), Faculty of Medicine, University of Coimbra, 3000-548 Coimbra, Portugal.
⁶ Health Sciences Program, Department of Medical Sciences, Institute of Biomedicine - iBiMED, University of Aveiro, 3810-193 Aveiro, Portugal.
⁷ Department of Life Sciences, University of Coimbra, 3000-456 Coimbra, Portugal.

* Corresponding author. Email: cbduarte@ci.uc.pt

要約

シナプスの長期増強（LTP）における脳由来神経栄養因子（BDNF）の影響は、学習と記憶形成の基礎をなすと考えられ、これにはタンパク質の局所合成が一部介在している。今回われわれは、シナプス増強と連動しているBDNF誘導性のシナプスプロテオームの変化について、これを媒介している機構を調べた。BDNFは培養したラット海馬ニューロンにおいて、プロテインチロシンキナーゼPyk2の活性化を必要とし、細胞のタンパク質合成に依存する機構によって、GluN2Bを含むNMDA受容体（NMDAR）のシナプスへの蓄積を誘導し、NMDARを介した微小興奮性シナプス後電流（mEPSC）の振幅を増大させた。量子ドットイメージングを用いた単一粒子の追跡により、シナプスのNMDAR電流量の増加は、そのシナプスコンパートメント内の高い安定性と相関することが明らかにされた。さらにBDNFはシナプスでのPyk2の局所合成を亢進し、培養海馬ニューロンで認められた樹状突起に沿ったPyk2タンパク質の存在量の増加には、リボヌクレオタンパク質hnRNP Kに依存する機構が介在していた。hnRNP KはPyk2 mRNAと結合し、BDNFの添加によりそれから解離した。hnRNP Kのノックダウンにより、シナプスにおけるBDNF誘導性のPyk2タンパク質合成が減少し、一方でhnRNP Kの過剰発現によってこれは亢進した。まとめるとこれらの所見は、hnRNP KがPyk2合成のシナプス分布を媒介すること、したがって、BDNFにより誘導されるGluN2Bを含むNMDARのシナプスへの取り込みを媒介し、LTPおよびシナプス可塑性に影響するであろうことを示している。

Citation: P. Afonso, P. De Luca, R. S. Carvalho, L. Cortes, P. Pinheiro, B. Oliveiros, R. D. Almeida, M. Mele, C. B. Duarte, BDNF increases synaptic NMDA receptor abundance by enhancing the local translation of Pyk2 in cultured hippocampal neurons. Sci. Signal. 12, eaav3577 (2019).