• ホーム
  • 複数のシグナル伝達経路によるHAD様ホスファターゼの誘導が代謝阻害剤2-デオキシグルコースに対する耐性を付与する

複数のシグナル伝達経路によるHAD様ホスファターゼの誘導が代謝阻害剤2-デオキシグルコースに対する耐性を付与する

The induction of HAD-like phosphatases by multiple signaling pathways confers resistance to the metabolic inhibitor 2-deoxyglucose

Research Article

Sci. Signal. 03 Sep 2019:
Vol. 12, Issue 597, eaaw8000
DOI: 10.1126/scisignal.aaw8000

Quentin Defenouillère1,*, Agathe Verraes1,*, Clotilde Laussel1, Anne Friedrich2, Joseph Schacherer2, and Sébastien Léon1,†

1 Institut Jacques Monod, UMR 7592 Centre National de la Recherche Scientifique/Université Paris-Diderot, Sorbonne Paris Cité, 75205, Paris Cedex 13, France.
2 Université de Strasbourg, CNRS, GMGM UMR 7156, 67000 Strasbourg, France.

† Corresponding author. Email: sebastien.leon@ijm.fr

* These authors contributed equally to this work.

要約

腫瘍の解糖代謝を標的とする抗がん戦略が提案されている。グルコースアナログの2-デオキシグルコース(2DG)は、細胞内に輸送され、リン酸化された後、解糖系を阻害する毒性副産物である2DG-6-リン酸になる。われわれは、酵母をモデルとして、バイアスのない質量分析に基づくアプローチにより、2DGのプロテオームに対する細胞効果を調べ、2DGに対する耐性機構を検討した。2DGへの曝露によって、2DG-6-リン酸を標的とする2つのホスファターゼが誘導され、2DGの解毒に関与することが見出された。Dog1とDog2はHAD(ハロ酸脱ハロゲン化酵素)様ホスファターゼであり、進化的に保存されている。2DGは、p38 MAPKオルソログHog1を介するストレス応答経路、2DG誘導性のERストレスによって引き起こされる小胞体ストレス応答(UPR)、MAPK Slt2を介する細胞壁健全性(CWI)経路などの、いくつかのシグナル伝達経路を活性化することによって、Dog2を誘導した。UPRまたはCWI経路の欠損により、2DG過敏性が生じた。その一方、グルコース利用可能性は、AMPKオルソログSnf1を介するシグナル伝達を阻害して、DOG2 を転写的に抑制するため、グルコースによる転写の抑制が障害された変異体では、2DG耐性が認められた。自然発生2DG耐性変異体の特性解析とゲノム再シークエンシングにより、DOG2 の過剰発現が、2DG耐性の基礎にある共通の戦略であることが明らかになった。ヒトDog2ホモログHDHD1は、in vitroで2DG-6-リン酸に対してホスファターゼ活性を示し、HeLa細胞では過剰発現によって2DG耐性を付与したことから、この2DGホスファターゼが、2DGベースの化学療法を妨げる可能性が示唆された。これらの結果からは、HAD様ホスファターゼが、2DG耐性の進化的に保存された調節因子であることが示されている。

Citation: Q. Defenouillère, A. Verraes, C. Laussel, A. Friedrich, J. Schacherer, S. Léon, The induction of HAD-like phosphatases by multiple signaling pathways confers resistance to the metabolic inhibitor 2-deoxyglucose. Sci. Signal. 12, eaaw8000 (2019).

英文原文をご覧になりたい方はScience Signaling オリジナルサイトをご覧下さい

英語原文を見る

2019年9月3日号

Editor's Choice

Gタンパク質活性化を可視化する

Research Article

複数のシグナル伝達経路によるHAD様ホスファターゼの誘導が代謝阻害剤2-デオキシグルコースに対する耐性を付与する

ケモカインXCL1およびその受容体XCR1に対するケモカイン-GPCR特異性の構造-機能ガイドモデリング

ジアシルグリセロールキナーゼζはアレルギー性気道炎症と気道過敏性を異なる機序で促進する

最新のResearch Article記事

2019年10月29日号

iRhom2は胆管閉塞誘発性の肝線維化を抑制する

TLR7とTLR8はRNAウイルス感染時に単球の異なる経路を活性化する

2019年10月22日号

改変されたN-ヒドロキシピペコリン酸合成経路がトマトの全身獲得抵抗性を増強する

CD45はT細胞におけるシグナル伝達のゲートキーパーとして機能する

代謝静止状態の誘導が移行性B細胞から濾胞性B細胞へのスイッチを定義する