ジアシルグリセロールキナーゼζはアレルギー性気道炎症と気道過敏性を異なる機序で促進する

Sci. Signal. 03 Sep 2019:
Vol. 12, Issue 597, eaax3332
DOI: 10.1126/scisignal.aax3332

Brenal K. Singh^1,*, Wen Lu^1,*, Amanda M. Schmidt Paustian¹, Moyar Q. Ge², Cynthia J. Koziol-White³, Cameron H. Flayer², Sara S. Killingbeck², Nadan Wang⁴, Xinzhong Dong⁵, Matthew J. Riese⁶, Deepak A. Deshpande⁴, Reynold A. Panettieri Jr.³, Angela Haczku², and Taku Kambayashi^1,*,†

¹ Department of Pathology and Laboratory Medicine, Perelman School of Medicine at the University of Pennsylvania, Philadelphia, PA 19104, USA.
² Pulmonary, Critical Care and Sleep Division, University of California, Davis, Davis, CA 95616, USA.
³ Rutgers Institute for Translational Medicine and Science, Rutgers University, New Brunswick, NJ 08901, USA.
⁴ Department of Medicine, Center for Translational Medicine, Thomas Jefferson University, Philadelphia, PA 19107, USA.
⁵ The Solomon H. Snyder Department of Neuroscience, Center for Sensory Biology, School of Medicine, Johns Hopkins University, Baltimore, MD 21205, USA.
⁶ Blood Research Institute, Blood Center of Wisconsin, Milwaukee, WI 53226, USA.

† Corresponding author. Email: kambayat@pennmedicine.upenn.edu

* These authors contributed equally to this work.

要約

喘息は、吸入アレルゲンの免疫応答異常によって生じる慢性アレルギー性炎症性気道疾患で、収縮刺激およびに対する気道過敏性（AHR）および気道閉塞が生じる。Tヘルパー2（T_H2）の分化の遮断は、アレルギー性喘息に対する実行可能な治療戦略であり、強力なTCR介在性ERK活性化はT_H2の分化を遮断する。本稿では、ジアシルグリセロール（DAG）介在細胞シグナル伝達の負の調節因子であるDAGキナーゼゼータ（DGKζ）を標的とすることで、気道炎症とAHRが独立した機序を介して同時に抑制され、アレルギー性喘息が予防されたことを報告する。T細胞中のDGKζの標的欠損は、AHRを抑制することなく、2型炎症を減少させた。一方、気道平滑筋細胞中のDGKζの喪失では、AHRは抑制されたが、気道炎症は抑制されなかった。T細胞特異的なERKシグナル伝達の亢進は、2型気道炎症を制限するには十分であったが、AHRの制限には十分ではなかった。DGKの薬理学的阻害は、マウスにおける気道炎症とAHRの両方を抑制し、in vitroでヒト気道標本の気管支収縮も抑制した。これらのデータから、DGKはこれまで認識されていなかった喘息の治療標的であることが示唆され、喘息の炎症性およびAHRは一般に考えられているほど相互依存的ではないことが明らかになった。

Citation: B. K. Singh, W. Lu, A. M. Schmidt Paustian, M. Q. Ge, C. J. Koziol-White, C. H. Flayer, S. S. Killingbeck, N. Wang, X. Dong, M. J. Riese, D. A. Deshpande, R. A. Panettieri Jr., A. Haczku, T. Kambayashi, Diacylglycerol kinase ζ promotes allergic airway inflammation and airway hyperresponsiveness through distinct mechanisms. Sci. Signal. 12, eaax3332 (2019).