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炎症がSPI-Cのヘム依存性活性化を介してストレス赤血球生成を誘導する

Inflammation induces stress erythropoiesis through heme-dependent activation of SPI-C

Research Article

Sci. Signal. 10 Sep 2019:
Vol. 12, Issue 598, eaap7336
DOI: 10.1126/scisignal.aap7336

Laura F. Bennett1,2, Chang Liao2,3,4,*, Michael D. Quickel2,3,5, Beng San Yeoh6,†, Matam Vijay-Kumar4,6,7,†, Pamela Hankey-Giblin1,2,3,4, K. Sandeep Prabhu2,3,4,6, and Robert F. Paulson1,2,4,6,‡

1 Intercollege Graduate Program in Genetics, Penn State University, University Park, PA 16802, USA.
2 Department of Veterinary and Biomedical Sciences, Penn State University, University Park, PA 16802, USA.
3 Graduate Program in Pathobiology, Penn State University, University Park, PA 16802, USA.
4 Center for Molecular Immunology and Infectious Disease, Penn State University, University Park, PA 16802, USA.
5 Clinical and Translational Science Institute, Penn State College of Medicine, Hershey, PA 17033, USA.
6 Graduate Program in Molecular, Cellular and Integrative Biosciences, Penn State University, University Park, PA 16802, USA.
7 Department of Nutritional Sciences, Penn State University, University Park, PA 16802, USA.

‡ Corresponding author. Email: rfp5@psu.edu

* Present address: Department of Medicine, University California, San Francisco, San Francisco, CA 94143, USA.

† Present address: Department of Physiology and Pharmacology, University of Toledo College of Medicine and Life Sciences, Toledo, OH 43614, USA.

要約

炎症は骨髄造血を変化させ、リンパ球と赤血球を犠牲にして、自然免疫エフェクター細胞の産生を有利にする。さらに、炎症性サイトカインが定常状態の赤血球生成を抑制し、慢性炎症を伴う疾患において貧血を発生させる。急性貧血または低酸素ストレスはストレス赤血球生成を誘導し、この経路では、定常状態の赤血球生成が再開されるまで赤血球恒常性を維持するために、新しい赤血球が波状的に生成される。低酸素依存性シグナル伝達がストレス赤血球生成の主要な要素であるが、われわれは、炎症も、低酸素の非存在下でストレス赤血球生成を誘導することを見出した。無菌性炎症のマウスモデルを用いて、Toll様受容体(TLR)を介するシグナル伝達が、脾臓のマクロファージによる赤血球の貪食(赤血球貪食)を逆説的に増加させることによって、転写因子SPI-Cをコードするヘム応答性遺伝子の発現を可能にすることを示した。SPI-C量の増加にTLRシグナル伝達が相まって、いずれも脾臓でストレス赤血球前駆細胞(SEP)の増殖を開始させるリガンドをコードする、Gdf15Bmp4の発現が促進された。さらに、炎症性サイトカインTNF-αおよびIL-1βは、骨髄において定常状態の赤血球生成を抑制するにもかかわらず、脾臓においてはSEPの増殖と分化を促進した。これらのデータから、炎症によって定常状態の赤血球生成が抑制されると、赤血球恒常性を維持するために、炎症性シグナルがストレス赤血球生成を誘導することが示唆される。

Citation: L. F. Bennett, C. Liao, M. D. Quickel, B. S. Yeoh, M. Vijay-Kumar, P. Hankey-Giblin, K. S. Prabhu, R. F. Paulson, Inflammation induces stress erythropoiesis through heme-dependent activation of SPI-C. Sci. Signal. 12, eaap7336 (2019).

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