CD45はT細胞におけるシグナル伝達のゲートキーパーとして機能する

Sci. Signal. 22 Oct 2019:
Vol. 12, Issue 604, eaaw8151
DOI: 10.1126/scisignal.aaw8151

Adam H. Courtney^1,2,*, Alexey A. Shvets³, Wen Lu¹, Gloria Griffante^4,†, Marianne Mollenauer⁵, Veronika Horkova⁶, Wan-Lin Lo¹, Steven Yu⁵, Ondrej Stepanek⁶, Arup K. Chakraborty^3,7,8,9,10, and Arthur Weiss^1,5,*

¹ Rosalind Russell and Ephraim P. Engleman Arthritis Research Center, Division of Rheumatology, Department of Medicine, University of California, San Francisco, San Francisco, CA 94143, USA.
² Department of Pharmacology, University of Michigan, Ann Arbor, MI 48109, USA.
³ Institute for Medical Engineering and Science, Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, MA 02139, USA.
⁴ Division of Molecular Immunology, Department of Internal Medicine, University Hospital Erlangen and Friedrich-Alexander University of Erlangen-Nürnberg, 91054 Erlangen, Germany.
⁵ Howard Hughes Medical Institute (HHMI), San Francisco, CA 94143, USA.
⁶ Laboratory of Adaptive Immunity, Institute of Molecular Genetics of the Czech Academy of Sciences, 142 20 Prague 4, Czech Republic.
⁷ Department of Chemical Engineering, Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, MA 02139, USA.
⁸ Department of Physics, Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, MA 02139, USA.
⁹ Ragon Institute of Massachusetts General Hospital, Massachusetts Institute of Technology and Harvard University, Cambridge, MA 02139, USA.
¹⁰ Department of Chemistry, Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, MA 02139, USA.

* Corresponding author. Email: aweiss@medicine.ucsf.edu (A.W.); adamhc@umich.edu (A.H.C.)

† Present address: Department of Public Health and Pediatric Sciences, University of Turin, 10126 Turin, Italy.

要約

T細胞が抗原を検出し、応答するためにはプロテインチロシンホスファターゼCD45が必要である。これは、CD45が、T細胞受容体（TCR）複合体をリン酸化するSrcファミリーキナーゼLckを活性化するためである。CD45は、負に制御するキナーゼであるCskに拮抗することによって、Lckを活性化する。これとは矛盾することに、CD45は、Lckの作用領域と同じTCR複合体内のシグナル伝達モチーフを脱リン酸化することにより、TCRシグナル伝達の抑制にも関与している。われわれはCsk/CD45制御軸の化学的および遺伝的撹乱を計算解析に取り入れ、これらの矛盾する事象が調和する機構の解明を試みた。具体的には、CskおよびCD45の活性を測定し、Lck活性化、TCR結合ζ鎖リン酸化およびさらに下流のシグナル伝達イベントに対するそれらの影響を評価した。Cskの急速阻害により、CD45はζ鎖リン酸化を抑制すること、またCD45は活性Lckの制御可能プールに必要であり、抗原識別を調節するCD45の活性作用と抑制作用を相互接続することが明らかになった。CD45は、抗原非依存的または低親和性抗原によって誘導されたシグナル伝達イベントを抑制したが、高親和性抗原によって惹起されたイベントは抑制しなかった。これらの結果から、シグナル伝達の「ゲートキーパー」として作用し、段階的なシグナル伝達アウトプットを可能にする一方で、微弱または疑似シグナル伝達イベントをフィルタリングすることが明らかになった。

Citation: A. H. Courtney, A. A. Shvets, W. Lu, G. Griffante, M. Mollenauer, V. Horkova, W.-L. Lo, S. Yu, O. Stepanek, A. K. Chakraborty, A. Weiss, CD45 functions as a signaling gatekeeper in T cells. Sci. Signal. 12, eaaw8151 (2019).