代謝静止状態の誘導が移行性B細胞から濾胞性B細胞へのスイッチを定義する

Sci. Signal. 22 Oct 2019:
Vol. 12, Issue 604, eaaw5573
DOI: 10.1126/scisignal.aaw5573

Jocelyn R. Farmer^1,2,*, Hugues Allard-Chamard^1,3,*, Na Sun¹, Maimuna Ahmad¹, Alice Bertocchi¹, Vinay S. Mahajan^1,4, Toby Aicher¹, Johan Arnold¹, Mark D. Benson⁵, Jordan Morningstar⁵, Sara Barmettler², Grace Yuen¹, Samuel J. H. Murphy¹, Jolan E. Walter^6,7,8, Musie Ghebremichael¹, Alex K. Shalek^1,9,10, Facundo Batista¹, Robert Gerszten⁵, and Shiv Pillai^1,†

¹ Ragon Institute of Massachusetts General Hospital, Massachusetts Institute of Technology, and Department of Medicine, Harvard University, Cambridge, MA 02139, USA.
² Division of Rheumatology, Allergy and Immunology, Massachusetts General Hospital, Boston, MA 02114, USA.
³ Division of Rheumatology, Faculté de médecine et des sciences de la santé de l' Université de Sherbrooke et Centre de Recherche Clinique Étienne-Le Bel, Sherbrooke, Québec J1K 2R1, Canada.
⁴ Department of Pathology, Brigham and Women's Hospital, Boston, MA 02115, USA.
⁵ Division of Cardiovascular Medicine, Beth Israel Deaconess Medical Center, Boston, MA 02215, USA.
⁶ Division of Allergy and Immunology, Department of Pediatrics, Morsani College of Medicine, University of South Florida, St. Petersburg, FL 33602, USA.
⁷ Division of Allergy and Immunology, Department of Pediatrics, Johns Hopkins All Children's Hospital, St. Petersburg, FL 33701, USA.
⁸ Division of Allergy and Immunology, Department of Pediatrics, Massachusetts General Hospital for Children, Boston, MA 02114, USA.
⁹ Institute for Medical Engineering and Science (IMES), Department of Chemistry, and Koch Institute for Integrative Cancer Research, Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, MA 02139, USA.
¹⁰ Broad Institute of Massachusetts Institute of Technology and Harvard, Cambridge, MA 02139, USA.

† Corresponding author. Email: pillai@helix.mgh.harvard.edu

* These authors contributed equally to this work.

要約

移行性B細胞は、次の発生段階である休止濾胞性B細胞へと成熟する前に自己寛容についての選別を積極的に受けなければならない。われわれは、濾胞性B細胞の段階で代謝静止状態を獲得することをヒトおよびマウスで明らかにした。濾胞性B細胞では、移行性B細胞に比べて、リボソーム新生、好気性呼吸、哺乳類ラパマイシン標的タンパク質複合体1（mTORC1）シグナル伝達に関連する遺伝子の発現量が減少していた。ヒトB細胞の機能代謝研究、全細胞代謝のプロファイリング、細胞表面タンパク質の解析では、この移行が細胞外のアデノシンの再利用の増加にも関連することが示された。濾胞性B細胞では、細胞表面のエクトヌクレオチダーゼCD73量の増加と、アデノシン5'-一リン酸活性化プロテインキナーゼ（AMPK）の活性化が認められた。in vitroでは、濾胞性B細胞段階への分化はヒト移行性B細胞表面へのCD73の表出と関連し、AMPKアゴニストのAICARによって増強された。最後に、機能獲得型PIK3CD（PI3Kδ）変異を有し、pS6活性化が促進されている個体では、循環性の濾胞性B細胞はほとんど存在しなかった。これらのデータは、ヒト濾胞性B細胞の発生にはmTORC1の減弱が必要である可能性を示している。また、これらのデータは、ヒトB細胞が移行性B細胞の段階から濾胞性B細胞の段階へ発生する際の特徴的な代謝スイッチを同定しており、これは細胞外のアデノシン再利用の誘導、AMPK活性化、代謝静止状態の獲得によって特徴づけられる。

Citation: J. R. Farmer, H. Allard-Chamard, N. Sun, M. Ahmad, A. Bertocchi, V. S. Mahajan, T. Aicher, J. Arnold, M. D. Benson, J. Morningstar, S. Barmettler, G. Yuen, S.J. H. Murphy, J. E. Walter, M. Ghebremichael, A. K. Shalek, F. Batista, R. Gerszten, S. Pillai, Induction of metabolic quiescence defines the transitional to follicular B cell switch. Sci. Signal. 12, eaaw5573 (2019).