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iRhom2は胆管閉塞誘発性の肝線維化を抑制する

iRhom2 inhibits bile duct obstruction-induced liver fibrosis

Research Article

Sci. Signal. 29 Oct 2019:
Vol. 12, Issue 605, eaax1194
DOI: 10.1126/scisignal.aax1194

Balamurugan Sundaram1, Kristina Behnke1, Andrea Belancic1, Mazin A. Al-Salihi1, Yasser Thabet2, Robin Polz3, Rossella Pellegrino4, Yuan Zhuang1, Prashant V. Shinde1, Haifeng C. Xu1, Jelena Vasilevska1, Thomas Longerich4, Diran Herebian5, Ertan Mayatepek5, Hans H. Bock2, Petra May2, Claus Kordes2,6, Nima Aghaeepour7, Tak W. Mak8,9, Verena Keitel2, Dieter Häussinger2,6, Jürgen Scheller3, Aleksandra A. Pandyra1,2, Karl S. Lang10, and Philipp A. Lang1,*

1 Department of Molecular Medicine II, Medical Faculty, Heinrich-Heine-University Düsseldorf, Universitätsstrasse 1, 40225 Düsseldorf, Germany.
2 Department of Gastroenterology, Hepatology, and Infectious Diseases, Heinrich-Heine-University Düsseldorf, Moorenstrasse 5, 40225 Düsseldorf, Germany.
3 Institute of Biochemistry and Molecular Biology II, Medical Faculty, Heinrich-Heine-University Düsseldorf, 40225 DVsseldorf, Germany.
4 Institute of Pathology, University Hospital Heidelberg, Im Neuenheimer Feld 224, 69120 Heidelberg, Germany.
5 Department of General Pediatrics, Neonatology and Pediatric Cardiology, Medical Faculty, Heinrich-Heine-University Düsseldorf, 40225 Düsseldorf, Germany.
6 Institute for Experimental Regenerative Hepatology, Heinrich-Heine-University Düsseldorf, 40225 Düsseldorf, Germany.
7 Stanford University, 300 Pasteur Drive, Grant S280, Stanford, CA 94305-5117, USA.
8 Department of Medical Biophysics, University of Toronto, 1 King's Circle, Toronto, ON M5S 1A8, Canada.
9 Department of Pathology, University of Hong Kong, Hong Kong.
10 Institute of Immunology, Medical Faculty, University of Duisburg-Essen, Hufelandstr. 55, Essen 45147, Germany.

* Corresponding author. Email: langp@uni-duesseldorf.de

要約

慢性肝疾患は肝星細胞の持続的活性化を誘発し、肝線維化を引き起こす可能性がある。不活性ロンボイドタンパク質2(iRhom2)は、膜結合型腫瘍壊死因子-α(TNF-α)とその受容体(TNFR)の切断を担うA disintegrin and metalloprotease 17(ADAM17、別名TACE)の成熟に必要とされる。今回われわれは、マウス胆管結紮(BDL)モデルを用いて、肝線維化時にiRhom2の存在量とADAM17の活性化が増加することを示した。これと一致して、BDL後のマウスの血漿試料と肝硬変を患う患者においては、ADAM17基質の濃度が上昇した。iRhom2を欠損する(Rhbdf2−/−)マウスでは、対照マウスと比較して、BDL後に、肝線維化の増悪、疾患進行の加速、活性化星細胞の増加が認められた。In vitroの初代培養マウス肝星細胞では、ADAM17基質であるTNFR1およびTNFR2のiRhom2依存性の放出が認められた。In vivoでのBDL後のTNFR放出も、iRhom2に依存した。Rhbdf2−/−マウスにTNF-α阻害剤のエタネルセプトを投与すると、BDL後の活性化星細胞の存在が減少し、肝線維化が軽減された。これらのデータを総合すると、TNFRシグナル伝達のiRhom2を介する阻害によって、肝線維化が防止されることが示唆される。

Citation: B. Sundaram, K. Behnke, A. Belancic, M. A. Al-Salihi, Y. Thabet, R. Polz, R. Pellegrino, Y. Zhuang, P. V. Shinde, H. C. Xu, J. Vasilevska, T. Longerich, D. Herebian, E. Mayatepek, H. H. Bock, P. May, C. Kordes, N. Aghaeepour, T. W. Mak, V. Keitel, D. Häussinger, J. Scheller, A. A. Pandyra, K. S. Lang, P. A. Lang, iRhom2 inhibits bile duct obstruction-induced liver fibrosis. Sci. Signal. 12, eaax1194 (2019).

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