iRhom2は胆管閉塞誘発性の肝線維化を抑制する

Sci. Signal. 29 Oct 2019:
Vol. 12, Issue 605, eaax1194
DOI: 10.1126/scisignal.aax1194

Balamurugan Sundaram¹, Kristina Behnke¹, Andrea Belancic¹, Mazin A. Al-Salihi¹, Yasser Thabet², Robin Polz³, Rossella Pellegrino⁴, Yuan Zhuang¹, Prashant V. Shinde¹, Haifeng C. Xu¹, Jelena Vasilevska¹, Thomas Longerich⁴, Diran Herebian⁵, Ertan Mayatepek⁵, Hans H. Bock², Petra May², Claus Kordes^2,6, Nima Aghaeepour⁷, Tak W. Mak^8,9, Verena Keitel², Dieter Häussinger^2,6, Jürgen Scheller³, Aleksandra A. Pandyra^1,2, Karl S. Lang¹⁰, and Philipp A. Lang^1,*

¹ Department of Molecular Medicine II, Medical Faculty, Heinrich-Heine-University Düsseldorf, Universitätsstrasse 1, 40225 Düsseldorf, Germany.
² Department of Gastroenterology, Hepatology, and Infectious Diseases, Heinrich-Heine-University Düsseldorf, Moorenstrasse 5, 40225 Düsseldorf, Germany.
³ Institute of Biochemistry and Molecular Biology II, Medical Faculty, Heinrich-Heine-University Düsseldorf, 40225 DＶsseldorf, Germany.
⁴ Institute of Pathology, University Hospital Heidelberg, Im Neuenheimer Feld 224, 69120 Heidelberg, Germany.
⁵ Department of General Pediatrics, Neonatology and Pediatric Cardiology, Medical Faculty, Heinrich-Heine-University Düsseldorf, 40225 Düsseldorf, Germany.
⁶ Institute for Experimental Regenerative Hepatology, Heinrich-Heine-University Düsseldorf, 40225 Düsseldorf, Germany.
⁷ Stanford University, 300 Pasteur Drive, Grant S280, Stanford, CA 94305-5117, USA.
⁸ Department of Medical Biophysics, University of Toronto, 1 King's Circle, Toronto, ON M5S 1A8, Canada.
⁹ Department of Pathology, University of Hong Kong, Hong Kong.
¹⁰ Institute of Immunology, Medical Faculty, University of Duisburg-Essen, Hufelandstr. 55, Essen 45147, Germany.

* Corresponding author. Email: langp@uni-duesseldorf.de

要約

慢性肝疾患は肝星細胞の持続的活性化を誘発し、肝線維化を引き起こす可能性がある。不活性ロンボイドタンパク質2（iRhom2）は、膜結合型腫瘍壊死因子-α（TNF-α）とその受容体（TNFR）の切断を担うA disintegrin and metalloprotease 17（ADAM17、別名TACE）の成熟に必要とされる。今回われわれは、マウス胆管結紮（BDL）モデルを用いて、肝線維化時にiRhom2の存在量とADAM17の活性化が増加することを示した。これと一致して、BDL後のマウスの血漿試料と肝硬変を患う患者においては、ADAM17基質の濃度が上昇した。iRhom2を欠損する（Rhbdf2^−/−）マウスでは、対照マウスと比較して、BDL後に、肝線維化の増悪、疾患進行の加速、活性化星細胞の増加が認められた。In vitroの初代培養マウス肝星細胞では、ADAM17基質であるTNFR1およびTNFR2のiRhom2依存性の放出が認められた。In vivoでのBDL後のTNFR放出も、iRhom2に依存した。Rhbdf2^−/−マウスにTNF-α阻害剤のエタネルセプトを投与すると、BDL後の活性化星細胞の存在が減少し、肝線維化が軽減された。これらのデータを総合すると、TNFRシグナル伝達のiRhom2を介する阻害によって、肝線維化が防止されることが示唆される。

Citation: B. Sundaram, K. Behnke, A. Belancic, M. A. Al-Salihi, Y. Thabet, R. Polz, R. Pellegrino, Y. Zhuang, P. V. Shinde, H. C. Xu, J. Vasilevska, T. Longerich, D. Herebian, E. Mayatepek, H. H. Bock, P. May, C. Kordes, N. Aghaeepour, T. W. Mak, V. Keitel, D. Häussinger, J. Scheller, A. A. Pandyra, K. S. Lang, P. A. Lang, iRhom2 inhibits bile duct obstruction-induced liver fibrosis. Sci. Signal. 12, eaax1194 (2019).