STIM1の連続的な活性化はCa²⁺を内腔ドメインのアンフォールディングとリンクさせる

Sci. Signal. 19 Nov 2019:
Vol. 12, Issue 608, eaax3194
DOI: 10.1126/scisignal.aax3194

Romana Schober^1,*, Daniel Bonhenry^2,*, Victoria Lunz¹, Jinhui Zhu^3,4, Adela Krizova¹, Irene Frischauf¹, Marc Fahrner¹, MengQi Zhang^4,5, Linda Waldherr⁶, Tony Schmidt⁶, Isabella Derler¹, Peter B. Stathopulos⁴, Christoph Romanin¹, Rüdiger H. Ettrich^2,7,†, and Rainer Schindl^6,8,†

¹ Institute of Biophysics, JKU Life Science Center, Johannes Kepler University Linz, A-4020 Linz, Austria.
² Center for Nanobiology and Structural Biology, Institute of Microbiology, Academy of Sciences of the Czech Republic, Nove Hrady CZ-373 33, Czech Republic.
³ Schulich Dentistry, Schulich School of Medicine and Dentistry, University of Western Ontario, London, Ontario N6A 5C1, Canada.
⁴ Department of Physiology and Pharmacology, Schulich School of Medicine and Dentistry, University of Western Ontario, London, Ontario N6A 5C1, Canada.
⁵ Faculty of Medicine, University of Ottawa, Ottawa, Ontario K1H 8M5, Canada.
⁶ Gottfried Schatz Research Center, Medical University of Graz, A-8010 Graz, Austria.
⁷ College of Biomedical Sciences, Larkin University, Miami, FL 33169, USA.
⁸ BioTechMed-Graz, A-8010 Graz, Austria.

† Corresponding author. Email: rainer.schindl@medunigraz.at (R.S.); rettrich@ularkin.org (R.H.E.)

* These authors contributed equally to this work.

要約

間質相互作用分子1（STIM1）には、2つの重要な機能がある。小胞体内のCa²⁺センシングと、細胞膜Ca²⁺流入を可能にするストア作動性Ca²⁺チャネルOrai1の活性化である。分子動力学（MD）シミュレーションと生細胞記録を組み合わせ、活性化時の内腔STIM1ドメインの連続的なCa²⁺依存的コンフォメーションを決定した。さらに、複数のCa²⁺イオンに結合できる標準および非標準EFハンドドメイン内の残基を特定した。MDシミュレーションでは、単一のCa²⁺イオンで、内腔STIM1複合体を安定化するのに十分であった。Ca²⁺ストアの枯渇により、2つのEFハンドが不安定になり、安定したSAMドメインと一緒に形成される疎水性溝の解消が引き起こされた。標準的なEFハンドおよび疎水性溝を標的とした尿細管凝集性ミオパシーまたはがんに関連する点突然変異は、恒常的にクラスター化されたSTIM1を生成し、それは、Orai1チャネルを介したCa²⁺流入の活性化に関連していた。われわれは、これらの結果に基づき、STIM1 Ca²⁺結合モデルを提示し、分子レベルでのSTIM1活性化の現在知られている初期ステップをより正確に示した。

Citation: R. Schober, D. Bonhenry, V. Lunz, J. Zhu, A. Krizova, I. Frischauf, M. Fahrner, M. Zhang, L. Waldherr, T. Schmidt, I. Derler, P. B. Stathopulos, C. Romanin, R. H. Ettrich, R. Schindl, Sequential activation of STIM1 links Ca²⁺ with luminal domain unfolding. Sci. Signal. 12, eaax3194 (2019).