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β細胞におけるハイプシン生合成がポリアミン代謝を条件的な細胞増殖に結び付けてグルコース恒常性を維持する
Hypusine biosynthesis in β cells links polyamine metabolism to facultative cellular proliferation to maintain glucose homeostasis
Sci. Signal. 03 Dec 2019:
Vol. 12, Issue 610, eaax0715
DOI: 10.1126/scisignal.aax0715
Esther M. Levasseur1,2, Kentaro Yamada1,3,*, Annie R. Piñeros1,3,*, Wenting Wu1,4, Farooq Syed1,3, Kara S. Orr1,3, Emily Anderson-Baucum5, Teresa L. Mastracci2,5, Bernhard Maier6, Amber L. Mosley2, Yunlong Liu4, Ernesto Bernal-Mizrachi7, Laura C. Alonso8,†, Donald Scott9, Adolfo Garcia-Ocaña9, Sarah A. Tersey1,3,‡, and Raghavendra G. Mirmira1,2,3,6,‡,§
1 Center for Diabetes and Metabolic Diseases, Indiana University School of Medicine, Indianapolis, IN 46202, USA.
2 Department of Biochemistry and Molecular Biology, Indiana University School of Medicine, Indianapolis, IN 46202, USA.
3 Department of Pediatrics, Indiana University School of Medicine, Indianapolis, IN 46202, USA.
4 Department of Medical and Molecular Genetics, Indiana University School of Medicine, Indianapolis, IN 46202, USA.
5 Indiana Biosciences Research Institute, Indianapolis, IN 46202, USA.
6 Department of Medicine, Indiana University School of Medicine, Indianapolis, IN 46202, USA.
7 Department of Medicine, University of Miami, Miami, FL 33146, USA.
8 Department of Medicine, University of Massachusetts Medical School, Worcester, MA 01655, USA.
9 Diabetes, Obesity, and Metabolism Institute and the Mindich Child Health and Development Institute, Icahn School of Medicine at Mount Sinai, New York, NY 10029, USA.
§ Corresponding author. Email: mirmira@uchicago.edu
* These authors contributed equally to this work.
† Present address: Department of Medicine, Weill Cornell Medical College, New York, NY 10065, USA.
‡ Present address: Kovler Diabetes Center and Department of Medicine, University of Chicago, Chicago, IL 60637, USA.
要約
デオキシハイプシン合成酵素(DHPS)は、ポリアミンのスペルミジンを利用して、mRNA翻訳因子eIF5Aのハイプシン修飾を触媒し、発がんを促進するが、その機構は十分に明らかにされていない。Dhps の生殖系列欠失は胚性致死であるため、in vivoでの正常な生後の細胞機能におけるその役割は、依然として不明である。われわれは、グルコース恒常性を維持する働きをする生後膵島β細胞において特異的に、Dhps の誘導性の生後欠失を引き起こすことが可能な、マウスモデルを作製した。通常の生理的条件下では、Dhps の除去による影響は認められなかった。しかし、β細胞増殖を誘導する、インスリン抵抗性の発生時には、Dhps 欠失によって、mRNA翻訳とタンパク質分泌に必要なタンパク質に変化が生じ、細胞周期分子サイクリンD2の産生が低下し、β細胞増殖が障害され、明らかな糖尿病が誘発された。われわれは、ハイプシン生合成がプロテインキナーゼC-ζの下流に位置し、c-Myc誘導性の増殖に必要とされることを見出した。われわれの研究は、β細胞のDHPSが、ポリアミンをmRNA翻訳に結び付け、条件的な細胞増殖とグルコース恒常性をもたらすための要件を明らかにしている。
Citation: E. M. Levasseur, K. Yamada, A. R. Piñeros, W. Wu, F. Syed, K. S. Orr, E. Anderson-Baucum, T. L. Mastracci, B. Maier, A. L. Mosley, Y. Liu, E. Bernal-Mizrachi, L. C. Alonso, D. Scott, A. Garcia-Ocaña, S. A. Tersey, R. G. Mirmira, Hypusine biosynthesis in β cells links polyamine metabolism to facultative cellular proliferation to maintain glucose homeostasis. Sci. Signal. 12, eaax0715 (2019).