バイアスM₁受容体ポジティブアロステリックモジュレータがM₁依存性げっ歯類皮質可塑性におけるホスホリパーゼDの役割を明らかに

Sci. Signal. 03 Dec 2019:
Vol. 12, Issue 610, eaax2057
DOI: 10.1126/scisignal.aax2057

Sean P. Moran^1,2,3, Zixiu Xiang^2,3, Catherine A. Doyle³, James Maksymetz^2,3, Xiaohui Lv³, Sehr Faltin³, Nicole M. Fisher^2,3, Colleen M. Niswender^2,3,4, Jerri M. Rook^1,2,3, Craig W. Lindsley^2,3,5, and P. Jeffrey Conn^1,2,3,4,*

¹ Vanderbilt Brain Institute, Vanderbilt University, Nashville, TN 37232, USA.
² Department of Pharmacology, Vanderbilt University, Nashville, TN 37232, USA.
³ Vanderbilt Center for Neuroscience Drug Discovery, Vanderbilt University, Nashville, TN 37232, USA.
⁴ Vanderbilt Kennedy Center, Vanderbilt University Medical Center, Nashville, TN 37240, USA.
⁵ Department of Chemistry, Vanderbilt University, Nashville, TN 37232, USA.

* Corresponding author. Email: jeff.conn@vanderbilt.edu

要約

ムスカリン性アセチルコリン受容体M₁サブタイプの高選択的ポジティブアロステリックモジュレータ（PAM）は、アルツハイマー病及び統合失調症患者における認知機能改善の新たなアプローチとして期待が高まっている。創薬プログラムの中で、異なる程度のアゴニスト活性や異なるシグナルバイアスなど、特有の薬理学的性質を有する、構造的に多様なM₁受容体PAMが生み出されてきた。これには、この受容体のホスホリパーゼC（PLC）活性化への共役は増強するがホスホリパーゼD（PLD）活性化とは共役しないバイアスM₁受容体が含まれる。しかし、ネイティブ系でのM₁受容体シグナル伝達におけるPLDの役割に関してはほとんど知られておらず、バイアスM₁ PAMがネイティブ組織において、M₁依存性反応に対して異なる調節作用を示すかどうかは不明である。われわれは、PLD阻害薬およびPLDノックアウトマウスを用いて、前頭前皮質（PFC）におけるM₁依存性長期抑圧（LTD）の誘導にPLDが必要であることを明らかにした。さらに、PLDと共役しないバイアスM₁ PAMはPFCにおいてオルソステリックアゴニスト誘導性LTDを増強しなかったのみならず、M₁依存性LTDを遮断した。一方、PLD非依存性のM₁依存性電気生理学的反応に対するバイアスM₁ PAMと非バイアスM₁の増強作用は同様であった。これらの知見から、PLDは一部の中枢神経系（CNS）機能に対するM₁ PAMの調節機能において、重要な役割を果たしており、認知に関与する脳領域におけるバイアスM1 PAMの機能は異なることが明らかになった。

Citation: S. P. Moran, Z. Xiang, C.A. Doyle, J. Maksymetz, X. Lv, S. Faltin, N. M. Fisher, C. M. Niswender, J. M. Rook, C. W. Lindsley, P. J. Conn, Biased M₁ receptor-positive allosteric modulators reveal role of phospholipase D in M1-dependent rodent cortical plasticity. Sci. Signal. 12, eaax2057 (2019).