セラミド-1-リン酸とIVA型細胞質ホスホリパーゼA₂の相互作用は急性創傷の治癒と修復を調節する

Sci. Signal. 03 Dec 2019:
Vol. 12, Issue 610, eaav5918
DOI: 10.1126/scisignal.aav5918

H. Patrick MacKnight^1,2, Daniel J. Stephenson^1,2, L. Alexis Hoeferlin², Savannah D. Benusa³, James T. DeLigio^1,2, Kenneth D. Maus¹, Anika N. Ali¹, Jennifer S. Wayne⁴, Margaret A. Park^1,2,5, Edward H. Hinchcliffe⁶, Rhoderick E. Brown⁶, John J. Ryan⁷, Robert F. Diegelmann², and Charles E. Chalfant^1,2,5,8,*

¹ Department of Cell Biology, Microbiology, and Molecular Biology, University of South Florida, Tampa, FL 33620, USA.
² Department of Biochemistry and Molecular Biology, Virginia Commonwealth University, Richmond, VA 23298, USA.
³ Department of Anatomy and Neurobiology, Virginia Commonwealth University, Richmond, Virginia, VA 23298, USA.
⁴ Department of Biomedical Engineering, Virginia Commonwealth University, Richmond, VA 23284, USA.
⁵ Moffitt Cancer Center, Tampa, FL 33620, USA.
⁶ Hormel Institute, University of Minnesota, Austin, MN 55912, USA.
⁷ Department of Biology, Virginia Commonwealth University, Richmond, VA 23298, USA.
⁸ Research Service, James A. Haley Veterans Hospital, Tampa, FL 33612, USA.

* Corresponding author. Email: cechalfant@usf.edu

要約

スフィンゴ脂質のセラミド-1-リン酸（C1P）は、IVA型細胞質ホスホリパーゼA₂（cPLA₂α）に直接結合して活性化させ、エイコサノイドの産生を促進する。エイコサノイドは創傷の治癒に重要であることから、われわれはcPLA₂αを欠損させたノックアウト（KO）マウスと内在性cPLA₂αをC1P相互作用部位除去型変異体で置換したノックイン（KI）マウスにおける皮膚創傷の修復について調べた。野生型対照マウスに比べて、創傷閉鎖率はKOマウスでもKIマウスでも影響は認められなかったが、創傷成熟はKIマウスで促進された。KIマウスの損傷では、創傷環境への皮膚線維芽細胞の浸潤の増加、創傷の引張強度の強化、I型対III型コラーゲン比の上昇が認められた。in vitroでは、KIマウス由来の初代皮膚線維芽細胞（pDF）のコラーゲン沈着と遊走速度が、野生型マウスおよびKOマウス由来のpDFと比べて大幅に増加していた。KIマウスではエイコサノイドプロファイルにも変化がみられ、炎症誘発性プロスタグランジン（PGE₂およびTXB₂）が減少し、ヒドロキシエイコサテトラエン酸（HETE）のある特定の化学種の量が増加していた。具体的には、5-HETEの増加によって皮膚線維芽細胞の遊走とコラーゲン沈着が促進された。変異型cPLA₂αが果たすこのような機能獲得型の役割は、cPLA₂αおよび5-HETE生合成酵素の細胞質および細胞質小胞への再局在化にも関連づけられた。これらの知見は、in vivoにおいて、すでに明らかにされているタンパク質・脂質相互作用によって主要な創傷治癒機構が調節されることを実証しており、cPLA₂αおよびエイコサノイドが創傷修復を組織化する際に担う役割について洞察を与えるものである。

Citation: H. P. MacKnight, D. J. Stephenson, L. A. Hoeferlin, S. D. Benusa, J. T. DeLigio, K. D. Maus, A.N. Ali, J. S. Wayne, M. A. Park, E. H. Hinchcliffe, R. E. Brown, J.J. Ryan, R. F. Diegelmann, C. E. Chalfant, The interaction of ceramide 1-phosphate with group IVA cytosolic phospholipase A₂ coordinates acute wound healing and repair. Sci. Signal. 12, eaav5918 (2019).