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parkin-coregulated gene(パーキンと共調節される遺伝子)の産物であるPACRGはLUBACを安定化することによってTNFシグナル伝達を亢進する

The parkin-coregulated gene product PACRG promotes TNF signaling by stabilizing LUBAC

Research Article

Sci. Signal. 04 Feb 2020:
Vol. 13, Issue 617, eaav1256
DOI: 10.1126/scisignal.aav1256

Jens Meschede1, Maria Šadić2,*, Nikolas Furthmann1,*, Tim Miedema1,*, Dominik A. Sehr1, A. Kathrin Müller-Rischart2,†, Verian Bader1, Lena A. Berlemann1, Anna Pilsl2,‡, Anita Schlierf2,§, Katalin Barkovits3, Barbara Kachholz1, Katrin Rittinger4, Fumiyo Ikeda5, Katrin Marcus3, Liliana Schaefer6, Jörg Tatzelt2,7, and Konstanze F. Winklhofer1,2,‖

  1. 1 Molecular Cell Biology, Institute of Biochemistry and Pathobiochemistry, Ruhr University Bochum, 44801 Bochum, Germany.
  2. 2 Neurobiochemistry, Adolf Butenandt Institute, Ludwig Maximilians University, 80336 Munich, Germany.
  3. 3 Medizinisches Proteom-Center, Ruhr University Bochum, 44801 Bochum, Germany.
  4. 4 The Francis Crick Institute, 1 Midland Road, London NW1 1AT, UK.
  5. 5 Institute of Molecular Biotechnology (IMBA), 1030 Vienna, Austria.
  6. 6 Pharmacenter Frankfurt/ZAFES, Institute for General Pharmacology and Toxicology, Goethe University, 60590 Frankfurt am Main, Germany.
  7. 7 Biochemistry of Neurodegenerative Diseases, Institute of Biochemistry and Pathobiochemistry, Ruhr University Bochum, 44801 Bochum, Germany.

‖ Corresponding author. Email: konstanze.winklhofer@rub.de

* These authors contributed equally to this work.

† Present address: Center for Integrated Protein Science, Department of Biology II, Ludwig Maximilians University, Martinsried, Germany.

‡ Present address: Thermo Fisher Scientific GENEART GmbH, Regensburg, Germany.

§ Present address: Novartis Institutes for Biomedical Research, Novartis Pharma AG, Basel, Switzerland.

要約

機能不明のタンパク質をコードするParkin-coregulated genePACRGParkinと共調節される遺伝子)は、E3ユビキチンリガーゼをコードするParkinPRKN)と双方向性プロモーターを共有する。PRKNはミトコンドリアの品質管理とストレスに対する保護に重要であることから、われわれはPACRGもこれらの経路に影響するかどうかを多様な培養ヒト細胞株とマウス胎仔線維芽細胞において検証した。PACRGはマイトファジーには関与しなかったが、腫瘍壊死因子(TNF)シグナル伝達には関与した。Parkinと同様に、PACRGはTNFに応答した核因子κB(NF-κB)の活性化を促進した。TNFに誘発されるNF-κBサブユニットp65の核移行とNF-κBに依存した転写は、PACRG欠損細胞では減少した。PACRG非存在下での古典的なNF-κB活性化の欠損には、HOIPとHOIL-1Lという2つのE3ユビキチンリガーゼとアダプタータンパク質SHARPINで構成される直鎖状ユビキチン鎖連結複合体(LUBAC)によって媒介される直鎖状ユビキチン化反応の減少が伴った。TNFで刺激すると、PACRGは活性化されたTNF受容体複合体に動員され、LUBACの構成要素と相互作用した。この状況では、PACRGは機能的にSHARPINを代替した。SHARPIN欠損細胞では、PACRGはLUBACの不安定化を防止し、HOIPに依存した直鎖状ユビキチン化を回復させ、TNFに誘導されるアポトーシスから細胞を保護した。TNFシグナル伝達の正の調節におけるPACRGのこうした機能は、PACRGおよびPRKNの多型と、細胞内病原体に対する感受性の増大との関連を説明する一助となる可能性がある。

Citation: J. Meschede, M. Šadić, N. Furthmann, T. Miedema, D. A. Sehr, A. K. Müller-Rischart, V. Bader, L. A. Berlemann, A. Pilsl, A. Schlierf, K. Barkovits, B. Kachholz, K. Rittinger, F. Ikeda, K. Marcus, L. Schaefer, J. Tatzelt, K. F. Winklhofer, The parkin-coregulated gene product PACRG promotes TNF signaling by stabilizing LUBAC. Sci. Signal. 13, eaav1256 (2020).

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