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PTPN22リン酸化はTCRシグナル伝達の阻害の分子レオスタットとして機能する

PTPN22 phosphorylation acts as a molecular rheostat for the inhibition of TCR signaling

Research Article

Sci. Signal. 17 Mar 2020:
Vol. 13, Issue 623, eaaw8130
DOI: 10.1126/scisignal.aaw8130

Shen Yang1, Mattias N. D. Svensson1, Nathaniel H. O. Harder1,2, Wan-Chen Hsieh1, Eugenio Santelli1, William B. Kiosses3, James J. Moresco4,*, John R. Yates III4, Charles C. King5,†, Lin Liu6,7, Stephanie M. Stanford1,2, and Nunzio Bottini1,2,‡

  1. 1 Department of Medicine, University of California, San Diego, La Jolla, CA 92093, USA.
  2. 2 Division of Cellular Biology, La Jolla Institute for Immunology, La Jolla, CA 92037, USA
  3. 3 Core Microscopy, La Jolla Institute for Immunology, La Jolla, CA 92037, USA.
  4. 4 Department of Molecular Medicine, The Scripps Research Institute, La Jolla, CA 92037, USA.
  5. 5 Department of Pediatrics, University of California, San Diego, La Jolla, CA 92093, USA.
  6. 6 Department of Family Medicine and Public Health, University of California, San Diego, La Jolla, CA, 92037, USA.
  7. 7 Veterans Affairs San Diego Healthcare System, San Diego, CA 90026, USA.

‡ Corresponding author. Email: nbottini@health.ucsd.edu

* Present address: University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas, TX 75390, USA.

† Present address: Genomics Institute of the Novartis Research Foundation, San Diego, CA 92121, USA.

要約

造血系特異的なタンパク質チロシンホスファターゼ非受容体22型(PTPN22)は主要な自己免疫リスク遺伝子にコードされている。PTPN22は、近位T細胞受容体(TCR)シグナル伝達に関与する基質の脱リン酸化によりT細胞活性化を阻害する。本稿でわれわれは、ホルボールエステル/イオノマイシンまたは抗CD3/CD28抗体で活性化したJurkat細胞および初代培養ヒトT細胞においてPTPN22のSer751がPKCαによってリン酸化されることを、質量分析によって示した。PTPN22のSer751がリン酸化されると、K48結合型ユビキチン化が阻害され、近位TCRシグナル伝達の阻害に必要な細胞膜へのホスファターゼの動員が損なわれることによってPTPN22の半減期が延長される。さらに、PTPN22のSer751のリン酸化は、PTPN22とC末端Srcキナーゼ(CSK)との相互作用を促進した。この相互作用は、自己免疫疾患と関連するPTPN22のR620W変異体によって損なわれる。Ser751のリン酸化は、細胞膜へのPTPN22 R620Wの動員には影響しなかったが、PTPN22 R620Wを分解から保護した。まとめると、これらのデータはSer751のリン酸化がPTPN22の安定性とTCRシグナル伝達複合体への移行の相互調節をCSK依存的およびCSK非依存的機構によってもたらすことを示している。

Citation: S. Yang, M. N. D. Svensson, N. H. O. Harder, W.-C. Hsieh, E. Santelli, W. B. Kiosses, J. J. Moresco, J. R. Yates III, C. C. King, L. Liu, S. M. Stanford, N. Bottini, PTPN22 phosphorylation acts as a molecular rheostat for the inhibition of TCR signaling. Sci. Signal. 13, eaaw8130 (2020).

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