• ホーム
  • SERP1は代謝ストレス状態におけるγ-セクレターゼの集合調節因子である

SERP1は代謝ストレス状態におけるγ-セクレターゼの集合調節因子である

SERP1 is an assembly regulator of γ-secretase in metabolic stress conditions

Research Article

Sci. Signal. 17 Mar 2020:
Vol. 13, Issue 623, eaax8949
DOI: 10.1126/scisignal.aax8949

Sunmin Jung1,*, Junho Hyun1,*, Jihoon Nah1,†, Jonghee Han1,‡, Seo-Hyun Kim1, Jaesang Park1, Yoonseo Oh1, Youngdae Gwon1,§, Seowon Moon1, Dong-Gyu Jo2, and Yong-Keun Jung1,‖

  1. 1School of Biological Sciences, Seoul National University, 1 Gwanak-ro, Gwanak-gu, Seoul 08826, Korea.
  2. 2School of Pharmacy, Sungkyunkwan University, Suwon 16419, Korea.

‖ Corresponding author. Email: ykjung@snu.ac.kr

* These authors contributed equally to this work.

† Present address: Department of Cell Biology and Molecular Medicine, Rutgers New Jersey Medical School, Newark, NJ 07103, USA

‡ Present address: Department of Neuroscience, University of Texas Southwestern Medical Center, Dallas, TX 75390, USA.

§ Present address: Department of Cell and Molecular Biology, St. Jude Children's Research Hospital, Memphis, TN 38105, USA.

要約

酵素γ-セクレターゼは、アミロイドタンパク質前駆体(APP)を切断することにより、β-アミロイド(Aβ)ペプチドを生成する。これらのペプチドの凝集は、アルツハイマー病(AD)と関連している。さまざまなγ-セクレターゼ調節因子の開発にもかかわらず、それらの臨床利用は、Notchなどの他のγ-セクレターゼ調節基質の同時破壊が理由となって制限されている。われわれは、細胞内のγ-セクレターゼ活性のゲノムワイドの機能的スクリーニングとcDNA発現ライブラリーを用いて、SERP1が、糖尿病で見られるような小胞体(ER)ストレスが発生している細胞でのAβ生成を刺激するこれまで知られていないγ-セクレターゼ活性化因子であることを発見した。SERP1は、そのカルボキシル末端を介してγ-セクレターゼのサブコンプレックス(APH1A/NCT)と相互作用して、集合を促進し、その結果、γ-セクレターゼホロ酵素複合体の活性を促進した。ERストレスに応答して、SERP1はγ-セクレターゼ複合体にNotchではなくAPPを優先的に動員し、脂質ラフトへの複合体の細胞内局在を増強し、Aβ産生を増加させた。さらに、大量のグルコースに曝された細胞と糖尿病ADモデルマウスの両方で、SERP1の存在量、γ-セクレターゼの集合、およびAβ産生が増加した。逆に、細胞またはマウスの海馬でSERP1をノックダウンすることにより、Aβ産生が減少した。対照患者の死後試料と比較して、AD患者の死後試料では、海馬と頭頂葉でSERP1発現が増加していた。合わせると、われわれの発見は、SERP1が、細胞ストレスのコンテキストでγ-セクレターゼ機能のAPPに偏向した調節因子であることを示唆し、糖尿病と散発性ADとの関連性に対する可能な分子的説明を提供する。

Citation: S. Jung, J. Hyun, J. Nah, J. Han, S.-H. Kim, J. Park, Y. Oh, Y. Gwon, S. Moon, D.-G. Jo, Y.-K.Jung, SERP1 is an assembly regulator of γ-secretase in metabolic stress conditions. Sci. Signal. 13, eaax8949 (2020).

英文原文をご覧になりたい方はScience Signaling オリジナルサイトをご覧下さい

英語原文を見る

2020年3月17日号

Editor's Choice

上皮損傷がアレルギー性炎症を引き起こす

Research Article

ストレス顆粒は細胞膜で代謝ストレスを感知し、活性型Pkc1の貯蔵によって回復を増強する

PTPN22リン酸化はTCRシグナル伝達の阻害の分子レオスタットとして機能する

SERP1は代謝ストレス状態におけるγ-セクレターゼの集合調節因子である

最新のResearch Article記事

2021年1月5日号

ミトコンドリアDNAの変化がフマル酸ヒドラターゼ欠損腎がんにおける好気的解糖への不可逆的シフトの基礎にある

カンピロバクター・ジェジュニの化学受容器Tlp10は二峰性のリガンド結合ドメインと複数のクラスの化学エフェクターへの特異性を持つ

2020年12月22日号

Akt1-CREB経路の活性化によりRNF146発現が促進され、PARP1を介する神経細胞死が抑制される

2020年12月15日号

Aβオリゴマーはアルツハイマー病モデルマウスにおいて病態生理学的なmGluR5シグナル伝達を性選択的に誘導する

TGF-βシグナル伝達におけるSMAD2による転写コアクチベーター認識の構造的基盤