• ホーム
  • 非標準的STAT1はリン酸化によって転写活性がLPS誘導性IL-6およびIL-12p40産生の促進に拡大する

非標準的STAT1はリン酸化によって転写活性がLPS誘導性IL-6およびIL-12p40産生の促進に拡大する

Noncanonical STAT1 phosphorylation expands its transcriptional activity into promoting LPS-induced IL-6 and IL-12p40 production

Research Article

Sci. Signal. 24 Mar 2020:
Vol. 13, Issue 624, eaay0574
DOI: 10.1126/scisignal.aay0574

Hozaifa Metwally1, Toshio Tanaka2, Songling Li3,4, Gyanu Parajuli1,*, Sujin Kang1,*, Hamza Hanieh5,*, Shigeru Hashimoto1, Jaya P. Chalise1,†, Yohannes Gemechu1, Daron M. Standley3,4, and Tadamitsu Kishimoto1,‡

  1. 1 Laboratory of Immune Regulation, Immunology Frontier Research Center, Osaka University, 565-0871 Osaka, Japan.
  2. 2 Medical Affairs Bureau, Osaka Prefectural Hospital Organization, Osaka Habikino Medical Center, 583-8588 Osaka, Japan.
  3. 3 Department of Genome Informatics, Research Institute for Microbial Diseases, Osaka University, 565-0871 Osaka, Japan.
  4. 4 Laboratory of Systems Immunology, Immunology Frontier Research Center, Osaka University, 565-0871 Osaka, Japan.
  5. 5 Department of Medical Analysis, Department of Biological Sciences, Al-Hussein Bin Talal University, 71111 Ma'an, Jordan.

‡ Corresponding author. Email: kishimoto@ifrec.osaka-u.ac.jp

* These authors contributed equally to this work.

† Present address: Department of Molecular and Cellular Biology, Beckman Research Institute of City of Hope, Duarte, CA 91010, USA.

要約

Toll様受容体4(TLR4)のリポ多糖(LPS)誘導性エンドサイトーシスは、インターフェロン-β(IFN-β)の産生に必須の段階であり、IFN-βは、STAT1のTyr701リン酸化により抗ウイルス応答遺伝子の転写を活性化する。今回われわれは、STAT1が、TLR4エンドサイトーシスの下流で、IFN-βシグナル伝達および主要な炎症促進性調節因子NF-κBとは独立して、炎症性サイトカインの産生を調節することを示した。ヒトマクロファージにおいて、TLR4エンドサイトーシスにより、STAT1のThr749での非標準的リン酸化が活性化され、続いて、異なる機構を介して、インターロイキン-6(IL-6)およびIL-12p40の産生が促進された。Thr749がリン酸化されたSTAT1は、IL6 mRNAを安定化させるARID5Aをコードする遺伝子の発現を活性化した。さらに、Thr749がリン酸化されたSTAT1は、IL-12p40をコードする遺伝子(IL12B)の転写を直接増強した。Thr749のリン酸化によって、STAT1の核移行に影響が及ぶことはなく、ARID5AおよびIL12Bのプロモーター領域にある非標準的DNAモチーフ(5′-TTTGANNC-3′)へのSTAT1の結合が促進された。TLR4のエンドサイトーシスによって、キナーゼTBK1とIKKβの複合体の形成が誘導され、この複合体がSTAT1のThr749でのリン酸化を仲介した。われわれのデータからは、LPSに応答した非標準的リン酸化が、STAT1に、IL12B発現とIL6 mRNA安定化の両方を促進する異なるDNA結合および遺伝子調節特性をもたらすことが示唆される。このようにわれわれの研究では、TLR4エンドサイトーシスが炎症性サイトカイン産生を調節する仕組みとして考えられる機構を提示している。

Citation: H. Metwally, T. Tanaka, S. Li, G. Parajuli, S. Kang, H. Hanieh, S. Hashimoto, J. P. Chalise, Y. Gemechu, D. M. Standley, T. Kishimoto, Noncanonical STAT1 phosphorylation expands its transcriptional activity into promoting LPS-induced IL-6 and IL-12p40 production. Sci. Signal. 13, eaay0574 (2020).

英文原文をご覧になりたい方はScience Signaling オリジナルサイトをご覧下さい

英語原文を見る

2020年3月24日号

Editor's Choice

ピロトーシスで腫瘍を破壊する

Research Article

ヒト代謝アトラス

非標準的STAT1はリン酸化によって転写活性がLPS誘導性IL-6およびIL-12p40産生の促進に拡大する

Reviews

生死不問のおたずね者RAS:RAS変異がん標的治療の進展

最新のResearch Article記事

2020年7月7日号

BMP-1はマトリックス細胞タンパク質トロンボスポンジン1の切断を介して細胞接着を破壊し、TGF-β活性化を増強する

可逆的システイン酸化によるオーロラAの制御から、進化的に保存されているSer/Thrプロテインキナーゼ活性のレドックス制御が明らかに

フルクトサミン-3-キナーゼのレドックス活性スイッチはプロテインキナーゼスーパーファミリーの調節レパートリーを拡大する

2020年6月30日号

ERシャペロンカルネキシンはミトコンドリアの位置と呼吸を制御する

脊髄後角でのCbl-bによるGluN2Bサブユニット含有NMDA受容体のユビキチン化と機能修飾