脊髄内のHsp90を阻害するとERK-RSK経路が活性化されることによってモルヒネの抗侵害受容作用が促進される

Sci. Signal. 05 May 2020:
Vol. 13, Issue 630, eaaz1854
DOI: 10.1126/scisignal.aaz1854

David I. Duron¹, Wei Lei¹, Natalie K. Barker², Carrie Stine¹, Sanket Mishra³, Brian S. J. Blagg³, Paul R. Langlais², and John M. Streicher^1,*

1. ¹ Department of Pharmacology, College of Medicine, University of Arizona, Tucson, AZ 85724, USA.
2. ² Division of Endocrinology, Department of Medicine, College of Medicine, University of Arizona, Tucson, AZ 85724, USA.
3. ³ Department of Chemistry and Biochemistry, College of Science, University of Notre Dame, Notre Dame, IN 46556, USA.

* Corresponding author. Email: jstreicher@email.arizona.edu

要約

モルヒネなどのオピオイドは、有害副作用が多数あるにもかかわらず、疼痛治療に頻繁に使用される。μオピオイド受容体（MOR）シグナル伝達の調節は、オピオイド療法を改善できる可能性のある方法の1つである。マウスでは、シャペロンタンパク質Hsp90が脳内のMORシグナル伝達を調節する。本稿でわれわれは、マウスにおいて脊髄内のHsp90を特異的に阻害するとモルヒネの抗侵害受容作用が促進されることを明らかにした。マウスのくも膜下腔内にHsp90阻害薬17-AAGまたはKU-32を投与すると、熱刺激と機械的刺激の両方に対する感受性を抑制するモルヒネの作用が増強されたが、全身投与ではそのような増強はみられなかった。Hsp90を阻害すると、一次求心性感覚ニューロンが密集している脊髄後角内で、オピオイドに誘導されるキナーゼERKのリン酸化が可能になり、キナーゼRSK量が増加した。Hsp90阻害によるこうした相加作用は、くも膜下腔内でERK、RSK、またはタンパク質合成を阻害すると消失した。脊髄に局在し、Hsp90によって抑制される、MOR下流のこのような機構は、オピオイド療法の有効性を向上させるために、またおそらくはその副作用を抑制するために、利用できる可能性がある。

Citation: D. I. Duron, W. Lei, N. K. Barker, C. Stine, S. Mishra, B. S. J. Blagg, P. R. Langlais, J. M. Streicher, Inhibition of Hsp90 in the spinal cord enhances the antinociceptive effects of morphine by activating an ERK-RSK pathway. Sci. Signal. 13, eaaz1854 (2020).