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骨髄腫細胞は間葉系幹細胞のユビキチンリガーゼMURF1を阻害することで骨芽細胞産生から脂肪生成にシフトさせる

Myeloma cells shift osteoblastogenesis to adipogenesis by inhibiting the ubiquitin ligase MURF1 in mesenchymal stem cells

Research Article

Sci. Signal. 26 May 2020:
Vol. 13, Issue 633, eaay8203
DOI: 10.1126/scisignal.aay8203

Zhiqiang Liu1,2,3,*,†, Huan Liu1,4,*, Jin He1,4, Pei Lin5, Qiang Tong6, and Jing Yang1,4,†

  1. 1 Department of Lymphoma and Myeloma, Center for Cancer Immunology Research, The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX 77030, USA.
  2. 2 Tianjin Key Laboratory of Cellular Homeostasis and Human Diseases, School of Basic Medical Science, Tianjin Medical University, Tianjin, China.
  3. 3 Department of Physiology and Pathophysiology, School of Basic Medical Science, Tianjin Medical University, Tianjin, China.
  4. 4 Center for Hematologic Malignancy, Research Institute Houston Methodist Hospital, Houston, TX 77030, USA.
  5. 5 Department of Hematopathology, The University of Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX 77030, USA.
  6. 6 Children's Nutrition Research Center, Baylor College of Medicine, Houston, TX 77030, USA.

† Corresponding author. Email: jyang2@houstonmethodist.org (J.Y.); zhiqiangliu@tmu.edu.cn (Z.L.)

* These authors contributed equally to this work.

要約

多発性骨髄腫の1つの特徴は骨形成の抑制である。骨髄腫細胞は間葉系幹細胞(MSC)からの骨芽細胞産生を阻害するが、MSCは脂肪細胞にも分化することができる。われわれは骨髄腫とMSCの相互作用、ならびにそのような相互作用がMSCからの脂肪細胞または骨芽細胞への分化に及ぼす影響を、単一細胞RNAシーケンシング、in vitroの共培養、およびMSCと骨髄腫細胞のマウスへの皮下注射を用いて検討した。その結果、骨髄腫細胞上のα4インテグリンサブユニットが、MSC上の血管細胞接着分子-1(VCAM1)を刺激し、ひいてはプロテインキナーゼCβ1(PKCβ1)シグナル伝達の活性化および筋肉リングフィンガータンパク質-1(MURF1)を介したペルオキシソーム増殖剤応答性受容体γ2(PPARγ2)のユビキチン化の抑制を導くことを明らかにした。安定化したPPARγ2タンパク質はMSCからの脂肪生成を増強し、それにより骨芽細胞産生が減少し、したがってin vitroおよびin vivoにおける骨形成を抑制した。これらの所見から、骨形成の抑制は、骨芽細胞を代償としてMSCから脂肪細胞への分化を促進する、骨髄腫-MSC接触の直接的な結果であることが解明された。このように本研究は、腫瘍-MSC相互作用を相殺することで骨髄腫患者における骨吸収を治療するための、1つの治療戦略候補を提供している。

Citation: Z. Liu, H. Liu, J. He, P. Lin, Q. Tong, J. Yang, Myeloma cells shift osteoblastogenesis to adipogenesis by inhibiting the ubiquitin ligase MURF1 in mesenchymal stem cells. Sci. Signal. 13, eaay8203 (2020).

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