レドックスプライミングが有糸分裂時のオーロラA活性化を促進する

Sci. Signal. 21 Jul 2020:
Vol. 13, Issue 641, eabb6707
DOI: 10.1126/scisignal.abb6707

Daniel C. Lim^1,*, Vladimir Joukov², T. Justin Rettenmaier^3,4, Akiko Kumagai⁵, William G. Dunphy⁵, James A. Wells⁴, and Michael B. Yaffe^1,6,*

1. ¹ MIT Center for Precision Cancer Medicine, Koch Institute for Integrative Cancer Research, and Departments of Biological Engineering and Biology, Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, MA 02139, USA.
2. ² N. N. Petrov National Medical Research Center of Oncology, Saint Petersburg 197758, Russian Federation.
3. ³ Jnana Therapeutics, Boston, MA 02210, USA.
4. ⁴ Departments of Pharmaceutical Chemistry and Cellular and Molecular Pharmacology, University of California San Francisco, San Francisco, CA 94158, USA.
5. ⁵ The Division of Biology and Biological Engineering, California Institute of Technology, Pasadena, CA 91125, USA.
6. ⁶ Divisions of Acute Care Surgery, Trauma, and Surgical Critical Care, and Surgical Oncology, Beth Israel Deaconess Medical Center, Harvard Medical School, Boston, MA 02215, USA.

* Corresponding author. Email: danlim@mit.edu (D.C.L.); myaffe@mit.edu (M.B.Y.)

要約

細胞周期依存性の酸化還元変化によって、システインチオールの一過性共有結合修飾が仲介され、制御性キナーゼおよびホスファターゼの活性が調節される可能性がある。われわれが以前に報告した、有糸分裂時には細胞周期の他の期と比較してタンパク質システイン酸化が増加するという結果からは、レドックス修飾が有糸分裂過程の制御に重要な役割を果たす可能性が示唆される。オーロラファミリーのキナーゼとそれらの下流標的は、有糸分裂の適切な遂行と染色体の娘細胞への正確な分離を確実にする、細胞機構の主要な構成要素である。本研究では、オーロラAキナーゼドメインのX線結晶構造から、共有結合修飾を受けた際にキナーゼ活性とオリゴマー化状態をアロステリックに制御することができる、レドックス感受性のシステイン残基を明らかにする。われわれは、アフリカツメガエル（Xenopus laevis）卵抽出液と哺乳類細胞の両方で、オーロラA活性化ループ内の保存されたシステイン残基が、自己リン酸化によるオーロラA活性化に不可欠であることを示した。さらに、この残基の共有結合性ジスルフィド付加物が、オーロラAキナーゼドメインの自己リン酸化を促進することを示した。これらの結果は、オーロラA活性化と有糸分裂時の細胞内酸化還元状態の変化とが機構的に関連する可能性を明らかにしており、オーロラAの特定の亜集団を標的とする新規低分子阻害剤の開発方法に関する知見をもたらす。

Citation: D. C. Lim, V. Joukov, T. J. Rettenmaier, A. Kumagai, W. G. Dunphy, J. A. Wells, M. B. Yaffe, Redox priming promotes Aurora A activation during mitosis. Sci. Signal. 13, eabb6707 (2020)