PERKのキナーゼ挿入ループを標的化するとマウスにおいて全身毒性を伴わずにPERKシグナル伝達が選択的に調節される

Sci. Signal. 11 Aug 2020:
Vol. 13, Issue 644, eabb4749
DOI: 10.1126/scisignal.abb4749

Daniel T. Hughes¹, Mark Halliday¹, Heather L. Smith¹, Nicholas C. Verity², Colin Molloy², Helois Radford¹, Adrian J. Butcher¹, and Giovanna R. Mallucci^1,*

1. ¹ Department of Clinical Neurosciences and UK Dementia Research Institute at the University of Cambridge, Island Research Building, Cambridge Biomedical Campus, Cambridge CB2 0AH, UK.
2. ² MRC Toxicology Unit at the University of Cambridge, Hodgkin Building, Leicester LE1 7HB, UK.

* Corresponding author. Email: gm522@cam.ac.uk

要約

小胞体ストレス応答（UPR）、とくにキナーゼPERKと翻訳開始因子eIF2αから成るシグナル伝達支流経路の慢性的活性化は、タンパク質ミスフォールディングに起因する多くの神経変性疾患の病理学的特徴である。UPRシグナル伝達のリン酸化eIF2αレベルでの部分的低下は、神経保護作用を示し、PERKキナーゼ活性の完全阻害によって生じる膵毒性を回避する。しかし、正常な細胞機能にきわめて重要な、統合的ストレス応答（integrated stress response：ISR）においては、UPR以外のストレス経路がリン酸化eIF2αに収束する。われわれは、PERKシグナル伝達の部分阻害が、より優れた治療選択肢になりうるかどうかを検討した。eIF2αのPERKを介するリン酸化には、eIF2αがPERKのキナーゼドメイン内の挿入ループに結合することが必要であり、PERKのキナーゼドメインはそれ自体が複数の部位でリン酸化される。われわれは、予想した通り、AktがPERKのThr⁷⁹⁹のリン酸化を仲介することを見出した。このリン酸化事象によって、eIF2αのPERKとの結合が弱まり、PERK活性およびより広範なISRとは独立して、下流のシグナル伝達が選択的に減弱した。Aktの低分子活性化剤によってThr⁷⁹⁹リン酸化を誘導すると、プリオン病のマウスモデルにおいて、PERKシグナル伝達が同様に低下し、ニューロンと動物の両方の生存率が上昇し、測定可能な膵毒性は認められなかった。したがって、PERKのThr⁷⁹⁹リン酸化を促進し、PERK-eIF2αシグナル伝達を部分的に抑制しながら、広範なISR阻害を回避することが、神経変性疾患に対する安全な治療法である可能性がある。

Citation: D. T. Hughes, M. Halliday, H. L. Smith, N. C. Verity, C. Molloy, H. Radford, A. J. Butcher, G. R. Mallucci, Targeting the kinase insert loop of PERK selectively modulates PERK signaling without systemic toxicity in mice. Sci. Signal. 13, eabb4749 (2020).