GULP1が尿路上皮がんのNRF2-KEAP1シグナル伝達軸を調節する

Sci. Signal. 18 Aug 2020:
Vol. 13, Issue 645, eaba0443
DOI: 10.1126/scisignal.aba0443

Masamichi Hayashi^1,2,*, Elisa Guida^1,*,†, Yoshikuni Inokawa^1,2,*, Rachel Goldberg¹, Leonardo O. Reis³, Akira Ooki¹, Manohar Pilli⁴, Pritam Sadhukhan¹, Juhyung Woo⁵, Woonyoung Choi⁶, Evgeny Izumchenko^1,7, Leonel Maldonado Gonzalez^1,8, Luigi Marchionni⁹, Alex Zhavoronkov¹⁰, Mariana Brait^1,9, Trinity Bivalacqua³, Alexander Baras⁵, George J. Netto^3,5,9, Wayne Koch¹, Anju Singh⁴, and Mohammad O. Hoque^1,3,9,‡

1. ¹ Department of Otolaryngology-Head and Neck Surgery, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD 21231, USA.
2. ² Department of Gastroenterological Surgery, Nagoya University Graduate School of Medicine, 65 Tsurumai-cho, Showa-ku, Nagoya, Aichi 466-8550, Japan.
3. ³ Department of Urology, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD 21287, USA.
4. ⁴ Department of Environmental Health Sciences, School of Public Health, Johns Hopkins University, Baltimore, MD 21205, USA.
5. ⁵ Department of Pathology, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD 21287, USA.
6. ⁶ Johns Hopkins Greenberg Bladder Cancer Institute, Johns Hopkins University, Baltimore, MD 21287, USA.
7. ⁷ Department of Medicine, Section of Hematology/Oncology, University of Chicago, Chicago, IL 60637, USA.
8. ⁸ Department of Gynecology and Obstetrics-Gynecologic Specialties, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD 21287, USA.
9. ⁹ Department of Oncology, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD 21287, USA.
10. ¹⁰ Insilico Medicine Inc., Emerging Technology Centers, Johns Hopkins University at Eastern, B301, 1101 33rd Street, Baltimore, MD 21218, USA.

‡ Corresponding author. Email: mhoque1@jhmi.edu

* These authors contributed equally to this work.

† Present address: AstraZeneca Spain, Madrid 28033, Spain.

要約

がん細胞ではKEAP1-NRF2経路の阻害によりNRF2の標的遺伝子のトランス活性化が起き、その結果として細胞増殖とその他の表現型の変化が誘導される。今回われわれはGULP1が、アクチン細胞骨格構造を維持し、KEAP1がNRF2を細胞質内に留めることを助ける、KEAP1結合タンパク質であることを明らかにした。膀胱尿路上皮がん（UCB）では、GULP1のサイレンシングがNRF2の核蓄積を促進し、NRF2シグナル伝達の構成的活性化をもたらし、さらにプラチナ製剤であるシスプラチンに対する耐性を付与した。UCB細胞においてGULP1をノックダウンすると、in vitroでは腫瘍細胞の増殖が促進され、in vivoでは腫瘍増殖が亢進した。原発性UCBでは、GULP1のサイレンシングは筋層浸潤性UCBの方が筋層非浸潤性UCBと比べ高頻度に認められた。GULP1をノックダウンした細胞では、シスプラチン処理に対する耐性がみられた。シスプラチン耐性細胞ではGULP1の低発現と並行して、NRF2、HMOX1およびその他の抗酸化遺伝子候補の高発現が認められた。さらに、大半のシスプラチン非応答例ではGULP1の発現は低いか、または認められなかった。細胞株および原発腫瘍において、GULP1のサイレンシングはGULP1プロモーターの過剰メチル化と関連しており、複数の原発性UCB臨床検体セットではGULP1プロモーターのメチル化が高頻度に認められた。まとめると、本研究の知見から、GULP1はUCBにおいてKEAP1-NRF2シグナル伝達を調節するKEAP1結合タンパク質であり、しかもGULP1のプロモーターの過剰メチル化がGULP1サイレンシングの潜在的機構であることが実証された。

Citation: M. Hayashi, E. Guida, Y. Inokawa, R. Goldberg, L. O. Reis, A. Ooki, M. Pilli, P. Sadhukhan, J. Woo, W. Choi, E. Izumchenko, L. M. Gonzalez, L. Marchionni, A. Zhavoronkov, M. Brait, T. Bivalacqua, A. Baras, G. J. Netto, W. Koch, A. Singh, M. O. Hoque, GULP1 regulates the NRF2- KEAP1 signaling axis in urothelial carcinoma. Sci. Signal. 13, eaba0443 (2020).