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GULP1が尿路上皮がんのNRF2-KEAP1シグナル伝達軸を調節する

GULP1 regulates the NRF2-KEAP1 signaling axis in urothelial carcinoma

Research Article

Sci. Signal. 18 Aug 2020:
Vol. 13, Issue 645, eaba0443
DOI: 10.1126/scisignal.aba0443

Masamichi Hayashi1,2,*, Elisa Guida1,*,†, Yoshikuni Inokawa1,2,*, Rachel Goldberg1, Leonardo O. Reis3, Akira Ooki1, Manohar Pilli4, Pritam Sadhukhan1, Juhyung Woo5, Woonyoung Choi6, Evgeny Izumchenko1,7, Leonel Maldonado Gonzalez1,8, Luigi Marchionni9, Alex Zhavoronkov10, Mariana Brait1,9, Trinity Bivalacqua3, Alexander Baras5, George J. Netto3,5,9, Wayne Koch1, Anju Singh4, and Mohammad O. Hoque1,3,9,‡

  1. 1 Department of Otolaryngology-Head and Neck Surgery, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD 21231, USA.
  2. 2 Department of Gastroenterological Surgery, Nagoya University Graduate School of Medicine, 65 Tsurumai-cho, Showa-ku, Nagoya, Aichi 466-8550, Japan.
  3. 3 Department of Urology, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD 21287, USA.
  4. 4 Department of Environmental Health Sciences, School of Public Health, Johns Hopkins University, Baltimore, MD 21205, USA.
  5. 5 Department of Pathology, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD 21287, USA.
  6. 6 Johns Hopkins Greenberg Bladder Cancer Institute, Johns Hopkins University, Baltimore, MD 21287, USA.
  7. 7 Department of Medicine, Section of Hematology/Oncology, University of Chicago, Chicago, IL 60637, USA.
  8. 8 Department of Gynecology and Obstetrics-Gynecologic Specialties, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD 21287, USA.
  9. 9 Department of Oncology, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD 21287, USA.
  10. 10 Insilico Medicine Inc., Emerging Technology Centers, Johns Hopkins University at Eastern, B301, 1101 33rd Street, Baltimore, MD 21218, USA.

‡ Corresponding author. Email: mhoque1@jhmi.edu

* These authors contributed equally to this work.

† Present address: AstraZeneca Spain, Madrid 28033, Spain.

要約

がん細胞ではKEAP1-NRF2経路の阻害によりNRF2の標的遺伝子のトランス活性化が起き、その結果として細胞増殖とその他の表現型の変化が誘導される。今回われわれはGULP1が、アクチン細胞骨格構造を維持し、KEAP1がNRF2を細胞質内に留めることを助ける、KEAP1結合タンパク質であることを明らかにした。膀胱尿路上皮がん(UCB)では、GULP1のサイレンシングがNRF2の核蓄積を促進し、NRF2シグナル伝達の構成的活性化をもたらし、さらにプラチナ製剤であるシスプラチンに対する耐性を付与した。UCB細胞においてGULP1をノックダウンすると、in vitroでは腫瘍細胞の増殖が促進され、in vivoでは腫瘍増殖が亢進した。原発性UCBでは、GULP1のサイレンシングは筋層浸潤性UCBの方が筋層非浸潤性UCBと比べ高頻度に認められた。GULP1をノックダウンした細胞では、シスプラチン処理に対する耐性がみられた。シスプラチン耐性細胞ではGULP1の低発現と並行して、NRF2HMOX1およびその他の抗酸化遺伝子候補の高発現が認められた。さらに、大半のシスプラチン非応答例ではGULP1の発現は低いか、または認められなかった。細胞株および原発腫瘍において、GULP1のサイレンシングはGULP1プロモーターの過剰メチル化と関連しており、複数の原発性UCB臨床検体セットではGULP1プロモーターのメチル化が高頻度に認められた。まとめると、本研究の知見から、GULP1はUCBにおいてKEAP1-NRF2シグナル伝達を調節するKEAP1結合タンパク質であり、しかもGULP1のプロモーターの過剰メチル化がGULP1サイレンシングの潜在的機構であることが実証された。

Citation: M. Hayashi, E. Guida, Y. Inokawa, R. Goldberg, L. O. Reis, A. Ooki, M. Pilli, P. Sadhukhan, J. Woo, W. Choi, E. Izumchenko, L. M. Gonzalez, L. Marchionni, A. Zhavoronkov, M. Brait, T. Bivalacqua, A. Baras, G. J. Netto, W. Koch, A. Singh, M. O. Hoque, GULP1 regulates the NRF2- KEAP1 signaling axis in urothelial carcinoma. Sci. Signal. 13, eaba0443 (2020).

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