MKP5のアロステリック部位によって低分子阻害の戦略が明らかに

Sci. Signal. 25 Aug 2020:
Vol. 13, Issue 646, eaba3043
DOI: 10.1126/scisignal.aba3043

Zachary T. K. Gannam^1,*, Kisuk Min^1,†, Shanelle R. Shillingford^1,2, Lei Zhang¹, James Herrington³, Laura Abriola³, Peter C. Gareiss³, Georgios Pantouris^1,‡, Argyrios Tzouvelekis⁴, Naftali Kaminski⁵, Xinbo Zhang⁶, Jun Yu⁷, Haya Jamali², Jonathan A. Ellman², Elias Lolis^1,§, Karen S. Anderson^1,8,§, and Anton M. Bennett^1,9,§

1. ¹ Department of Pharmacology, Yale University School of Medicine, New Haven, CT 06520, USA.
2. ² Department of Chemistry, Yale University, New Haven, CT 06511, USA.
3. ³ Yale Center for Molecular Discovery, Yale West Campus, West Haven, CT 06516, USA.
4. ⁴ "Alexander Fleming" Biomedical Sciences Research Center, 16672 Vari, Greece.
5. ⁵ Section of Pulmonary, Critical Care and Sleep Medicine, Department of Internal Medicine, Yale University School of Medicine, New Haven, CT 06520, USA.
6. ⁶ Department of Medicine, Temple University Lewis Katz School of Medicine, Philadelphia, PA 19140, USA.
7. ⁷ Center for Metabolic Disease Research and Department of Physiology, Temple University Lewis Katz School of Medicine, Philadelphia, PA 19140, USA.
8. ⁸ Department of Molecular Biophysics and Biochemistry, New Haven, CT 06520, USA.
9. ⁹ Program in Integrative Cell Signaling and Neurobiology of Metabolism, Department of Comparative Medicine, Yale University School of Medicine, New Haven, CT 06520, USA.

§ Corresponding author. Email: anton.bennett@yale.edu (A.M.B.); elias.lolis@yale.edu (E.L.); karen.anderson@yale.edu (K.S.A.)

* Present address: Department of Biology, Washington University, St. Louis, MO 63130, USA.

† Present address: Department of Kinesiology, University of Texas, El Paso, TX 79968, USA.

‡ Present address: Department of Chemistry, University of the Pacific, Stockton, CA 95211, USA.

要約

マイトジェン活性化プロテインキナーゼ（MAPK）ホスファターゼ（MKP）は「創薬につながらない」とみなされてきたが、MAPKの調節因子であることを考えれば、有望な治療標的となる。MKP5は、ジストロフィー筋疾患治療の標的候補として示唆されている。本稿でわれわれは、p38α MAPK由来、ホスホペプチドベースの低分子スクリーニングによって、MKP5阻害物質を同定した。また、この阻害物質と複合体を形成した状態のMKP5の構造を解析し、これまでに報告されていないアロステリック結合ポケットを明らかにした。このポケットに阻害物質を結合させると、MKP5活性部位が崩壊し、MAPKとの結合が制限されることが予想された。阻害物質で処理すると、MKP5欠損型の表現型が再現され、p38 MAPKおよびJNKが活性化された。われわれは、筋肉におけるTGF-β1シグナル伝達にはMKP5が必要であることと、TGF-β1に媒介されるSmad2のリン酸化が阻害物質によって遮断されることを示した。TGF-β1経路のアンタゴニズム（拮抗作用）は、ジストロフィー筋疾患の治療法として提示されている。このように、MKP5のアロステリックな阻害は、ジストロフィー筋疾患に対する治療戦略となる。

Citation: Z. T. K. Gannam, K. Min, S. R. Shillingford, L. Zhang, J. Herrington, L. Abriola, P. C. Gareiss, G. Pantouris, A. Tzouvelekis, N. Kaminski, X. Zhang, J. Yu, H.Jamali, J. A. Ellman, E. Lolis, K. S. Anderson, A. M. Bennett, An allosteric site on MKP5 reveals a strategy for small-molecule inhibition. Sci. Signal. 13, eaba3043 (2020)