• ホーム
  • MKP5のアロステリック部位によって低分子阻害の戦略が明らかに

MKP5のアロステリック部位によって低分子阻害の戦略が明らかに

An allosteric site on MKP5 reveals a strategy for small-molecule inhibition

Research Article

Sci. Signal. 25 Aug 2020:
Vol. 13, Issue 646, eaba3043
DOI: 10.1126/scisignal.aba3043

Zachary T. K. Gannam1,*, Kisuk Min1,†, Shanelle R. Shillingford1,2, Lei Zhang1, James Herrington3, Laura Abriola3, Peter C. Gareiss3, Georgios Pantouris1,‡, Argyrios Tzouvelekis4, Naftali Kaminski5, Xinbo Zhang6, Jun Yu7, Haya Jamali2, Jonathan A. Ellman2, Elias Lolis1,§, Karen S. Anderson1,8,§, and Anton M. Bennett1,9,§

  1. 1 Department of Pharmacology, Yale University School of Medicine, New Haven, CT 06520, USA.
  2. 2 Department of Chemistry, Yale University, New Haven, CT 06511, USA.
  3. 3 Yale Center for Molecular Discovery, Yale West Campus, West Haven, CT 06516, USA.
  4. 4 "Alexander Fleming" Biomedical Sciences Research Center, 16672 Vari, Greece.
  5. 5 Section of Pulmonary, Critical Care and Sleep Medicine, Department of Internal Medicine, Yale University School of Medicine, New Haven, CT 06520, USA.
  6. 6 Department of Medicine, Temple University Lewis Katz School of Medicine, Philadelphia, PA 19140, USA.
  7. 7 Center for Metabolic Disease Research and Department of Physiology, Temple University Lewis Katz School of Medicine, Philadelphia, PA 19140, USA.
  8. 8 Department of Molecular Biophysics and Biochemistry, New Haven, CT 06520, USA.
  9. 9 Program in Integrative Cell Signaling and Neurobiology of Metabolism, Department of Comparative Medicine, Yale University School of Medicine, New Haven, CT 06520, USA.

§ Corresponding author. Email: anton.bennett@yale.edu (A.M.B.); elias.lolis@yale.edu (E.L.); karen.anderson@yale.edu (K.S.A.)

* Present address: Department of Biology, Washington University, St. Louis, MO 63130, USA.

† Present address: Department of Kinesiology, University of Texas, El Paso, TX 79968, USA.

‡ Present address: Department of Chemistry, University of the Pacific, Stockton, CA 95211, USA.

要約

マイトジェン活性化プロテインキナーゼ(MAPK)ホスファターゼ(MKP)は「創薬につながらない」とみなされてきたが、MAPKの調節因子であることを考えれば、有望な治療標的となる。MKP5は、ジストロフィー筋疾患治療の標的候補として示唆されている。本稿でわれわれは、p38α MAPK由来、ホスホペプチドベースの低分子スクリーニングによって、MKP5阻害物質を同定した。また、この阻害物質と複合体を形成した状態のMKP5の構造を解析し、これまでに報告されていないアロステリック結合ポケットを明らかにした。このポケットに阻害物質を結合させると、MKP5活性部位が崩壊し、MAPKとの結合が制限されることが予想された。阻害物質で処理すると、MKP5欠損型の表現型が再現され、p38 MAPKおよびJNKが活性化された。われわれは、筋肉におけるTGF-β1シグナル伝達にはMKP5が必要であることと、TGF-β1に媒介されるSmad2のリン酸化が阻害物質によって遮断されることを示した。TGF-β1経路のアンタゴニズム(拮抗作用)は、ジストロフィー筋疾患の治療法として提示されている。このように、MKP5のアロステリックな阻害は、ジストロフィー筋疾患に対する治療戦略となる。

Citation: Z. T. K. Gannam, K. Min, S. R. Shillingford, L. Zhang, J. Herrington, L. Abriola, P. C. Gareiss, G. Pantouris, A. Tzouvelekis, N. Kaminski, X. Zhang, J. Yu, H.Jamali, J. A. Ellman, E. Lolis, K. S. Anderson, A. M. Bennett, An allosteric site on MKP5 reveals a strategy for small-molecule inhibition. Sci. Signal. 13, eaba3043 (2020)

英文原文をご覧になりたい方はScience Signaling オリジナルサイトをご覧下さい

英語原文を見る

2020年8月25日号

Editor's Choice

増殖因子とSARS-CoV-2

Research Article

マウスにおいて、管腔上皮細胞からの胚盤胞誘発性ATP放出はP2Y2受容体を介して脱落膜化を開始する

MKP5のアロステリック部位によって低分子阻害の戦略が明らかに

最新のResearch Article記事

2021年1月5日号

ミトコンドリアDNAの変化がフマル酸ヒドラターゼ欠損腎がんにおける好気的解糖への不可逆的シフトの基礎にある

カンピロバクター・ジェジュニの化学受容器Tlp10は二峰性のリガンド結合ドメインと複数のクラスの化学エフェクターへの特異性を持つ

2020年12月22日号

Akt1-CREB経路の活性化によりRNF146発現が促進され、PARP1を介する神経細胞死が抑制される

2020年12月15日号

Aβオリゴマーはアルツハイマー病モデルマウスにおいて病態生理学的なmGluR5シグナル伝達を性選択的に誘導する

TGF-βシグナル伝達におけるSMAD2による転写コアクチベーター認識の構造的基盤