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14-3-3の結合はホスホランバンの修飾状態を安定化することによってキナーゼ活性の記憶を作る

14-3-3 binding creates a memory of kinase action by stabilizing the modified state of phospholamban

Research Article

Sci. Signal. 01 Sep 2020:
Vol. 13, Issue 647, eaaz1436
DOI: 10.1126/scisignal.aaz1436

Julia Menzel1, Daniel Kownatzki-Danger2,*, Sergiy Tokar3,*, Alice Ballone4,5, Kirsten Unthan-Fechner1, Markus Kilisch1, Christof Lenz6,7, Henning Urlaub6,7, Mattia Mori4, Christian Ottmann5, Michael J. Shattock3, Stephan E. Lehnart2,8, and Blanche Schwappach1,7,8,†

  1. 1 Department of Molecular Biology, Universitätsmedizin Göttingen, Humboldtallee 23, 37073 Göttingen, Germany.
  2. 2 Heart Research Center Göttingen, Department of Cardiology & Pneumology, Universitätsmedizin Göttingen, Robert-Koch-Straße 42a, 37075 Göttingen, Germany.
  3. 3 School of Cardiovascular Medicine and Sciences, King's College London, Westminster Bridge Road, London SE17H, UK.
  4. 4 Department of Biotechnology, Chemistry and Pharmacy, Department of Excellence 2018-2022, University of Siena, Via Aldo Moro 2, 53100 Siena, Italy.
  5. 5 Laboratory of Chemical Biology, Department of Biomedical Engineering and Institute for Complex Molecular Systems, Eindhoven University of Technology, P. O. Box 513, 5600MB Eindhoven, Netherlands.
  6. 6 Bioanalytics Group, Institute of Clinical Chemistry, University Medical Center Göttingen, Robert-Koch-Straße 40, 37075 Göttingen, Germany
  7. 7 Max-Planck Institute for Biophysical Chemistry, Am Faßberg 11, 37077 Göttingen, Germany.
  8. 8 Cluster of Excellence "Multiscale Bioimaging: From Molecular Machines to Networks of Excitable Cells" (MBExC), University of Goettingen, Robert-Koch-Straße 40, 37075 Göttingen, Germany.

† Corresponding author. Email: blanche.schwappach@med.uni-goettingen.de

* These authors contributed equally to this work.

要約

心膜タンパク質のホスホランバン(PLN)は、Ser16がプロテインキナーゼA(PKA)の標的となり、Thr17がCa2+/カルモジュリン依存性プロテインキナーゼII(CaMKII)の標的となる。βアドレナリン作動性刺激とSer16のPKA依存性リン酸化は、PLNによる筋小胞体カルシウムポンプ(SERCA)の阻害を緩和することによってSERCAを急性的に刺激する。CaMKII依存性リン酸化は、SERCAの刺激をより長く持続させる可能性があり、非適応性Ca2+ハンドリングを持続させる可能性がある。本稿でわれわれは、Ser16またはThr17のいずれかをリン酸化すると、それぞれに異なる親和性で、PLNがホスホアダプタータンパク質14-3-3の標的に変わることを示した。14-3-3タンパク質はPLNの数ナノメーター以内に局在し、内在性14-3-3は心筋細胞膜由来の五量体PLNと免疫共沈降した。分子動態シミュレーションでは、Ser16またはThr17のいずれがリン酸化されたペプチドであるかによって14-3-3の結合溝との分子接触が異なり、結果的に結合親和性も異なることが予測された。14-3-3との結合は、PLNのいずれか一方のリン酸化部位を脱リン酸化から保護した。単離された成人の心筋細胞にβアドレナリン作動性刺激を与えると、内在性14-3-3が膜に動員された。βアドレナリン作動性刺激を受けた心筋細胞に外来性14-3-3を添加すると、SERCAの活性化が延長された。これはおそらく、14-3-3がPLN五量体を脱リン酸化から保護したからである。Ser16のリン酸化は、心筋症に関連するΔArg14変異によって妨げられたことから、ΔArg14 PLNへの14-3-3の動員にはCaMKIIによるThr17のリン酸化がきわめて重要になる可能性がある。これらの結果は、収縮性を増大する機構としてPLNへの14-3-3の結合を同定するものであり、Ca2+ハンドリングの調節の動的ハブとしてのPLNの作用とも一致する。

Citation: J. Menzel, D. Kownatzki-Danger, S. Tokar, A. Ballone, K. Unthan-Fechner, M. Kilisch, C. Lenz, H. Urlaub, M. Mori, C. Ottmann, M.J. Shattock, S. E. Lehnart, B. Schwappach, 14-3-3 binding creates a memory of kinase action by stabilizing the modified state of phospholamban. Sci. Signal. 13, eaaz1436 (2020).

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