• ホーム
  • GTPアーゼ Rap1の活性化因子であるC3Gの自己調節機構とリンパ腫におけるその触媒調節解除

GTPアーゼ Rap1の活性化因子であるC3Gの自己調節機構とリンパ腫におけるその触媒調節解除

Mechanisms of autoregulation of C3G, activator of the GTPase Rap1, and its catalytic deregulation in lymphomas

Research Article

Sci. Signal. 01 Sep 2020:
Vol. 13, Issue 647, eabb7075
DOI: 10.1126/scisignal.abb7075

Arturo Carabias1,*, María Gómez-Hernández1, Sergio de Cima1, Antonio Rodríguez-Blázquez1, Alba Morán-Vaquero1, Patricia González-Sáenz1, Carmen Guerrero1,2, and José M. de Pereda1,†

  1. 1 Centro de Investigación del Cáncer and Instituto de Biología Molecular y Celular del Cáncer, Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC), Universidad de Salamanca, 37007 Salamanca, Spain.
  2. 2 Departamento de Medicina, Facultad de Medicina, Universidad de Salamanca, Instituto de Investigación Biomédica de Salamanca (IBSAL), 37007 Salamanca, Spain.

† Corresponding author. Email: pereda@usal.es

* Present address: Structural Molecular Biology Group, Novo Nordisk Foundation Centre for Protein Research, Faculty of Health and Medical Sciences, University of Copenhagen, Blegdamsvej 3-B, DK-2200 Copenhagen N, Denmark.

要約

C3Gは、GTPアーゼ Rap1を活性化することにより細胞の接着と移動を調節するグアニンヌクレオチド交換因子(GEF)である。C3GのGEF活性は、アダプタータンパク質CrkおよびCrkLとチロシンリン酸化によって刺激される。ここでは、C3Gの自己抑制と活性化の機構を明らかにした。具体的には、2つの分子内相互作用がC3Gの活性を調節していることがわかった。第一に、C3Gの中央ドメイン内の自己抑制領域(AIR)が触媒Cdc25Hドメインに結合して抑える。第二に、タンパク質のN末端ドメインのそのRas交換モチーフ(REM)への結合は、GEF活性に必要である。CrkLは、AIR/Cdc25HDの相互作用を置き換えることによりC3Gを活性化した。非ホジキンリンパ腫で見つかったAIRの2つのミスセンス変異、Y554HとM555Kは、自己抑制機構を破壊した。Ba/F3プロB細胞でのC3G-Y554HまたはC3G-M555Kの発現は、Rap1の恒常的活性化を引き起こし、その結果、インテグリンLFA-1の活性化を引き起こした。われわれの発見は、調節解除されたC3Gによる持続的なRap1活性化はリンパ腫の進行を促進する可能性と、C3Gを標的とする治療法を設計することでこれらの悪性腫瘍を治療できる可能性を示唆する。

Citation: A. Carabias, M. Gómez-Hernández, S. de Cima, A. Rodríguez-Blázquez, A. Morán-Vaquero, P. González-Sáenz, C. Guerrero, J. M. de Pereda, Mechanisms of autoregulation of C3G, activator of the GTPase Rap1, and its catalytic deregulation in lymphomas. Sci. Signal. 13, eabb7075 (2020).

英文原文をご覧になりたい方はScience Signaling オリジナルサイトをご覧下さい

英語原文を見る

2020年9月1日号

Editor's Choice

エキソソームのスイッチを入れる

Research Article

ドパミンニューロンにおけるµ-オピオイド受容体誘導性シナプス可塑性がアナボリックアンドロゲンステロイドの報酬作用を仲介する

14-3-3の結合はホスホランバンの修飾状態を安定化することによってキナーゼ活性の記憶を作る

GTPアーゼ Rap1の活性化因子であるC3Gの自己調節機構とリンパ腫におけるその触媒調節解除

最新のResearch Article記事

2021年1月5日号

ミトコンドリアDNAの変化がフマル酸ヒドラターゼ欠損腎がんにおける好気的解糖への不可逆的シフトの基礎にある

カンピロバクター・ジェジュニの化学受容器Tlp10は二峰性のリガンド結合ドメインと複数のクラスの化学エフェクターへの特異性を持つ

2020年12月22日号

Akt1-CREB経路の活性化によりRNF146発現が促進され、PARP1を介する神経細胞死が抑制される

2020年12月15日号

Aβオリゴマーはアルツハイマー病モデルマウスにおいて病態生理学的なmGluR5シグナル伝達を性選択的に誘導する

TGF-βシグナル伝達におけるSMAD2による転写コアクチベーター認識の構造的基盤