GTPアーゼ Rap1の活性化因子であるC3Gの自己調節機構とリンパ腫におけるその触媒調節解除

Sci. Signal. 01 Sep 2020:
Vol. 13, Issue 647, eabb7075
DOI: 10.1126/scisignal.abb7075

Arturo Carabias^1,*, María Gómez-Hernández¹, Sergio de Cima¹, Antonio Rodríguez-Blázquez¹, Alba Morán-Vaquero¹, Patricia González-Sáenz¹, Carmen Guerrero^1,2, and José M. de Pereda^1,†

1. ¹ Centro de Investigación del Cáncer and Instituto de Biología Molecular y Celular del Cáncer, Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC), Universidad de Salamanca, 37007 Salamanca, Spain.
2. ² Departamento de Medicina, Facultad de Medicina, Universidad de Salamanca, Instituto de Investigación Biomédica de Salamanca (IBSAL), 37007 Salamanca, Spain.

† Corresponding author. Email: pereda@usal.es

* Present address: Structural Molecular Biology Group, Novo Nordisk Foundation Centre for Protein Research, Faculty of Health and Medical Sciences, University of Copenhagen, Blegdamsvej 3-B, DK-2200 Copenhagen N, Denmark.

要約

C3Gは、GTPアーゼ Rap1を活性化することにより細胞の接着と移動を調節するグアニンヌクレオチド交換因子（GEF）である。C3GのGEF活性は、アダプタータンパク質CrkおよびCrkLとチロシンリン酸化によって刺激される。ここでは、C3Gの自己抑制と活性化の機構を明らかにした。具体的には、2つの分子内相互作用がC3Gの活性を調節していることがわかった。第一に、C3Gの中央ドメイン内の自己抑制領域（AIR）が触媒Cdc25Hドメインに結合して抑える。第二に、タンパク質のN末端ドメインのそのRas交換モチーフ（REM）への結合は、GEF活性に必要である。CrkLは、AIR/Cdc25HDの相互作用を置き換えることによりC3Gを活性化した。非ホジキンリンパ腫で見つかったAIRの2つのミスセンス変異、Y554HとM555Kは、自己抑制機構を破壊した。Ba/F3プロB細胞でのC3G-Y554HまたはC3G-M555Kの発現は、Rap1の恒常的活性化を引き起こし、その結果、インテグリンLFA-1の活性化を引き起こした。われわれの発見は、調節解除されたC3Gによる持続的なRap1活性化はリンパ腫の進行を促進する可能性と、C3Gを標的とする治療法を設計することでこれらの悪性腫瘍を治療できる可能性を示唆する。

Citation: A. Carabias, M. Gómez-Hernández, S. de Cima, A. Rodríguez-Blázquez, A. Morán-Vaquero, P. González-Sáenz, C. Guerrero, J. M. de Pereda, Mechanisms of autoregulation of C3G, activator of the GTPase Rap1, and its catalytic deregulation in lymphomas. Sci. Signal. 13, eabb7075 (2020).