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PD-1は腫瘍内の細胞傷害性T細胞と標的腫瘍細胞の細胞カップリングの維持を抑制する

PD-1 suppresses the maintenance of cell couples between cytotoxic T cells and target tumor cells within the tumor

Research Article

Sci. Signal. 15 Sep 2020:
Vol. 13, Issue 649, eaau4518
DOI: 10.1126/scisignal.aau4518

Rachel Ambler1,*, Grace L. Edmunds1,†, Sin Lih Tan1,†, Silvia Cirillo1,†, Jane I. Pernes1, Xiongtao Ruan2, Jorge Huete-Carrasco1, Carissa C. W. Wong1, Jiahe Lu1, Juma Ward1, Giulia Toti1, Alan J. Hedges1, Simon J. Dovedi3, Robert F. Murphy2,4,5, David J. Morgan1,‡, and Christoph Wülfing1,‡

  1. 1 School of Cellular and Molecular Medicine, University of Bristol, Bristol BS8 1TD, UK.
  2. 2 Computational Biology Department, School of Computer Science, Carnegie Mellon University, Pittsburgh, PA 15213, USA.
  3. 3 R&D Oncology, AstraZeneca, Granta Park, Cambridge CB21 6GH, UK.
  4. 4 Departments of Biological Sciences, Biomedical Engineering and Machine Learning, Carnegie Mellon University, Pittsburgh, PA 15213, USA.
  5. 5 Freiburg Institute for Advanced Studies and Faculty of Biology, Albert Ludwig University of Freiburg, 79104 Freiburg, Germany.

‡ Corresponding author. Email: d.j.morgan@bristol.ac.uk (D.J.M.); christoph.wuelfing@bristol.ac.uk (C.W.)

* Present address: The Francis Crick Institute, London NW1 1AT, UK.

† These authors contributed equally to this work.

要約

CD8+ T細胞による腫瘍細胞の死滅は腫瘍微小環境によって抑制され、腫瘍に媒介されるT細胞の抑制にはPD-1(programmed cell death protein-1、プログラム細胞死タンパク質1)などの抑制性受容体の発現増加が関連する。腫瘍曝露とそれに伴うPD-1シグナル伝達によって引き起こされる細胞の異常を見出すために、われわれはex vivoでの画像処理法を確立し、標的腫瘍細胞と相互作用させたあとの抗原特異的活性化エフェクターCD8+腫瘍浸潤性リンパ球(TIL)の応答を調べた。TILと腫瘍細胞のカップリングはすぐに形成されたが、カップリングの安定性は数分以内に低下した。これに伴い、細胞界面の中心部からのFアクチン除去が損なわれ、Ca2+シグナル伝達が減少し、TILの移動運動が増加し、腫瘍細胞の死滅が損なわれた。in vitroでCD8+ Tリンパ球と腫瘍細胞スフェロイドを相互作用させると同様の現象が誘発されたことから、T細胞と腫瘍細胞の直接的な接触がきわめて重要な役割をもつことが支持された。腫瘍内のPD-1の会合を減少させると細胞カップリングの維持と死滅は部分的に回復したが、ex vivoで急性的に遮断してもそのような回復はみられなかった。このようにPD-1は、細胞内構造が損なわれた状態を誘発することによってTIL機能の抑制に寄与する。

Citation: R. Ambler, G. L. Edmunds, S. L. Tan, S. Cirillo, J. I. Pernes, X. Ruan, J. Huete-Carrasco, C. C. W. Wong, J. Lu, J. Ward, G. Toti, A. J. Hedges, S. J. Dovedi, R. F. Murphy, D. J. Morgan, C. Wülfing, PD-1 suppresses the maintenance of cell couples between cytotoxic T cells and target tumor cells within the tumor. Sci. Signal. 13, eaau4518 (2020).

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