改変IL-10バリアントは低いリガンド量で強力な免疫調節作用を誘発する

Sci. Signal. 15 Sep 2020:
Vol. 13, Issue 649, eabc0653
DOI: 10.1126/scisignal.abc0653

Claire Gorby¹, Junel Sotolongo Bellón², Stephan Wilmes¹, Walid Warda³, Elizabeth Pohler¹, Paul K. Fyfe¹, Adeline Cozzani⁴, Christophe Ferrand³, Mark R. Walter⁵, Suman Mitra⁴, Jacob Piehler², and Ignacio Moraga^1,*

1. ¹ Division of Cell Signalling and Immunology, School of Life Sciences, University of Dundee, Dundee DD15EH, UK.
2. ² Department of Biology and Center for Cellular Nanoanalytics (CellNanOs), University of Osnabrück, Barbarastraße 11, 49076 Osnabrück, Germany.
3. ³ Université Bourgogne Franche-Comté, INSERM, EFS BFC, UMR1098, RIGHT Interactions Greffon-Hôte-Tumeur/Ingénierie Cellulaire et Génique, F-25000 Besançon, France.
4. ⁴ Université de Lille, INSERM UMR1277 CNRS UMR9020-CANTHER and Institut pour la Recherche sur le Cancer de Lille (IRCL), Lille, France.
5. ⁵ Department of Microbiology, University of Alabama at Birmingham, Birmingham, AL 35243, USA.

* Corresponding author. Email: imoragagonzalez@dundee.ac.uk

要約

インターロイキン-10（IL-10）は免疫抑制活性と免疫刺激活性の両方をもつ二量体サイトカインであるが、IL-10をベースとした治療の臨床的恩恵はほんのわずかであることが明らかになっている。今回われわれは、IL-10受容体複合体の安定性がIL-10の免疫調節能に寄与するか否かを調べた。われわれは酵母表面ディスプレイ法を用いて、そのIL-10Rβ受容体に対する親和性を向上させたIL-10変異体を作成した。野生型サイトカインに比べ親和性が向上したIL-10バリアントは、ヒト単球およびCD8⁺ T細胞においてIL-10Rβを活性化細胞表面シグナル伝達複合体にさらに効率的に動員し、STAT1およびSTAT3の一層の活性化を引き起こした。このような作用は、ひいては、両方のヒト細胞サブセットにおいて、IL-10を介した遺伝子発現プログラムをより頑健に低リガンド濃度で誘導した。IL-10に制御される遺伝子は、単球のエネルギーの恒常性、遊走および輸送と、CD8⁺ T細胞の疲弊に関与している。非飽和の用量のIL-10は、その遺伝子発現プログラムの重要な構成要素を誘導しなかった。このことは、臨床現場における有効性の欠如を説明できるかもしれない。われわれが改変したIL-10バリアントは野生型IL-10に比べ単球およびCD8⁺ T細胞において、低用量でも、より頑健な生理活性プロファイルを示した。さらに、改変IL-10バリアントを添加して培養したCAR組換えT細胞は、野生型IL-10を添加して培養させた場合と比べ、高い細胞溶解活性を示した。われわれの研究から、IL-10受容体複合体の安定性がIL-10の生物学をどのように微調整しているかの洞察が得られ、失敗したIL-10治療を再生する新たな機会を切り開くことになった。

Citation: C. Gorby, J. Sotolongo Bellón, S. Wilmes, W. Warda, E. Pohler, P. K. Fyfe, A. Cozzani, C. Ferrand, M. R. Walter, S. Mitra, J. Piehler, I. Moraga, Engineered IL-10 variants elicit potent immunomodulatory effects at low ligand doses. Sci. Signal. 13, eabc0653 (2020).