エストロゲン不応症に関連するERαの変異型はリガンド結合とコアクチベーター動員のカップリングに影響を与える

Sci. Signal. 22 Sep 2020:
Vol. 13, Issue 650, eaaw4653
DOI: 10.1126/scisignal.aaw4653

Yin Li^1,*,†, Laurel A. Coons^1,*, René Houtman², Kathryn E. Carlson³, Teresa A. Martin³, Christopher G. Mayne^3,4, Diana Melchers², Tanner B. Jefferson¹, J. Tyler Ramsey^1,‡, John A. Katzenellenbogen³, and Kenneth S. Korach^1,†

1. ¹ Reproductive and Developmental Biology Laboratory, National Institute of Environmental Health Sciences, National Institutes of Health, Durham, NC 27709, USA.
2. ² Precision Medicine Lab, Kloosterstraat 9, 5349 AB, Oss, Netherlands.
3. ³ Department of Chemistry and Cancer Center, University of Illinois at Urbana-Champaign, Urbana, IL 61801, USA.
4. ⁴ Beckman Institute for Advanced Science and Technology, University of Illinois at Urbana-Champaign, Urbana, IL 61801, USA.

† Corresponding author. Email: liy4@niehs.nih.gov (Y.L.); Korach@niehs.nih.gov (K.S.K.)

* These authors contributed equally to this work.

‡ Present address: Campbell University School of Osteopathic Medicine, Lillington, NC 27546, USA.

要約

エストロゲン受容体α（ERα）をコードする遺伝子のホモ接合型ミスセンス変異は、以前はエストロゲン不応症候群の女性患者で同定されていた。この変異（ERα-Q375H）と別の機構を問うために設計されたこの部位での他の4つのミスセンス変異の転写応答障害の基になる分子的特徴を調べた。残基375の特性は、リガンド結合親和性を変化させることなく、アゴニストに対する受容体の感受性に大きな影響を与えた。代わりに、突然変異により、コアクチベーター結合の親和性が変化し、コアクチベーターとコリプレッサー動員のバランスが変化した。一連のERアゴニストに対するこれら6つのERα遺伝子型の転写調節応答の比較により、立体的因子と静電的因子の両方が、変異型ERαタンパク質の遺伝子調節活性の機能障害に寄与することが示された。ERα共調節因子ペプチドのin vitro結合と細胞のRIME（内因性タンパク質迅速免疫沈降質量分析）解析により、機能障害の程度が、受容体と共調節因子結合相互作用の変化と対応することが示された。これらの発見は、リガンド結合親和性を実質的に変えることなく、受容体応答の有効性ではなく効力に影響を与えるリガンド結合と共調節因子動員間のカップリングを明らかにする。これは、受容体転写出力を決定するリガンド結合と共調節因子結合間の双方向性アロステリックカップリングを摂動させる突然変異に関与するがエストロゲン不応症候群の分子機構を強調する。

Citation: Y. Li, L. A. Coons, R. Houtman, K. E. Carlson, T. A. Martin, C. G. Mayne, D. Melchers, T. B. Jefferson, J. T. Ramsey, J. A. Katzenellenbogen, K. S. Korach, A mutant form of ERα associated with estrogen insensitivity affects the coupling between ligand binding and coactivator recruitment. Sci. Signal. 13, eaaw4653 (2020).