イオンチャネルTRPM7を標的にするとIL-2シグナル伝達の促進によって胸腺での制御性T細胞の発生が促進される

Sci. Signal. 08 Dec 2020:
Vol. 13, Issue 661, eabb0619
DOI: 10.1126/scisignal.abb0619

Suresh K. Mendu^1,*, Marta E. Stremska^1,2,*, Michael S. Schappe³, Emily K. Moser⁴, Julia K. Krupa¹, Jason S. Rogers¹, Eric J. Stipes¹, Clare A. Parker¹, Thomas J. Braciale⁵, Justin S. A. Perry^6,7,8, and Bimal N. Desai^1,5,9,†

1. ¹ Department of Pharmacology, University of Virginia, Charlottesville, VA 22908, USA.
2. ² Department of Microbiology, Immunology and Cancer Biology, University of Virginia, Charlottesville, VA 22908, USA.
3. ³ Howard Hughes Medical Institute, Department of Cell Biology, Harvard Medical School, Boston, MA 02115, USA.
4. ⁴ University of Florida, Gainesville, FL 32610, USA.
5. ⁵ Carter Immunology Center, University of Virginia, Charlottesville, VA 22908, USA.
6. ⁶ Immunology Program, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY 10065, USA.
7. ⁷ Louis V. Gerstner Jr. Graduate School of Biomedical Sciences, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY 10065, USA.
8. ⁸ Department of Immunology and Microbial Pathogenesis, Weill Cornell Medical College, New York, NY 10065, USA.
9. ⁹ Robert M. Berne Cardiovascular Research Center, Charlottesville, VA 22908, USA.

† Corresponding author. Email: bdesai@virginia.edu

* These authors contributed equally to this work.

要約

制御性T（T_reg）細胞の胸腺での発生は、エフェクターT（T_eff）細胞の応答にきわめて重要な抑制因子であり、転写因子FOXP3によって制御されている。T_reg細胞は臨床的に重要であるにもかかわらず、in vivoでT_reg細胞数を増加させることのできる新薬の開発につながる分子標的は不足している。われわれは、TRPM7チャンザイム（イオンチャネルかつ酵素）の機能を阻害すると、マウスにおいて胸腺でのT_reg細胞の発生が増強され、末梢における機能性T_reg細胞の出現頻度が大幅に高まることを明らかにした。さらに、TRPM7欠損マウスはT細胞性肝炎に抵抗性を示した。Trpm7遺伝子の欠損、FDA承認薬FTY720によってTRPM7チャネル活性を阻害は、、インターロイキン2（IL-2）受容体αサブユニットの発現増加と転写制御因子STAT5の活性化に関与する正のフィードフォワードループを介して、サイトカインIL-2に対するT細胞の感受性が高まった。IL-2シグナル伝達が亢進されると、胸腺細胞におけるFoxp3の発現量が増加し、胸腺でのT_reg細胞の発生が促進された。このように、これらのデータはTRPM7活性を阻害するとT_reg細胞数が増加することを示しており、TRPM7が免疫寛容を促進するための治療標的になる可能性があることを示唆している。

Citation: S. K. Mendu, M. E. Stremska, M. S. Schappe, E. K. Moser, J. K. Krupa, J. S. Rogers, E.J. Stipes, C. A. Parker, T. J. Braciale, J. S. A. Perry, B. N. Desai, Targeting the ion channel TRPM7 promotes the thymic development of regulatory T cells by promoting IL-2 signaling. Sci. Signal. 13, eabb0619 (2020).