アクチビンAは後天的な異所性骨化の発症を促進しマウスにおける疾患軽減の効果的な標的である

Sci. Signal. 09 Feb 2021:
Vol. 14, Issue 669, eabd0536
DOI: 10.1126/scisignal.abd0536

Christina Mundy^1,*, Lutian Yao^1,2,*, Sayantani Sinha³, Juliet Chung¹, Danielle Rux¹, Sarah E. Catheline¹, Eiki Koyama¹, Ling Qin⁴, and Maurizio Pacifici^1,†

1. ¹ Translational Research Program in Pediatric Orthopaedics, Division of Orthopaedic Surgery, Children's Hospital of Philadelphia, Philadelphia, PA 19104, USA.
2. ² Department of Orthopaedics, The First Hospital of China Medical University, Liaoning 110001, China.
3. ³ Division of Hematology, Children's Hospital of Philadelphia, Philadelphia, PA 19104, USA.
4. ⁴ Department of Orthopaedic Surgery, School of Medicine, University of Pennsylvania, Philadelphia, PA 19104, USA.

† Corresponding author. Email: pacificim@email.chop.edu

* These authors contributed equally to this work.

要約

異所性骨化（HO）は、組織損傷または他の傷害により引き起こされる炎症によって起こる衰弱につながりがちな症状であり、その後、軟骨形成、骨形成、および骨格外骨の蓄積が続く。現在の治療法はあまり効果的ではなく、別のHOを引き起こすリスクなどの副作用がある。TGF-βファミリーのメンバーであるアクチビンAは、活性化されたマクロファージや他の炎症性細胞によって産生され、細胞内エフェクターSMAD2およびSMAD3（SMAD2/3）を刺激する。HOは炎症から始まり、SMAD2/3の活性化は軟骨形成性を示すため、アクチビンAがHOの発症を促進するかどうかを調べた。後天性の筋肉内および皮下HOのマウスモデルを用いて、全身投与された中和抗体による内因性アクチビンAの遮断がHOの発症と骨の蓄積を減少させることを発見した。単一細胞RNA-seq分析と発生軌跡は、その多くがアクチビンA（Inhba）をコードする遺伝子も発現しているSox9⁺骨格前駆細胞のHO部位への動員が、抗体処理により減少することを示した。機能獲得アッセイは、アクチビンAがSMAD2/3シグナル伝達を介して前駆細胞の軟骨形成分化を増強し、HO誘導インプラントにアクチビンAを含ませるとin vivoでHOの発症が増強されることを示した。合わせると、われわれのデータは、アクチビンAがマウスにおける後天性HOの重要な上流シグナル伝達刺激因子であり、患者におけるこの病理形態に対する効果的な治療標的となる可能性があることを明らかにしている。

Citation: C. Mundy, L. Yao, S. Sinha, J. Chung, D. Rux, S. E. Catheline, E. Koyama, L. Qin, M. Pacifici, Activin A promotes the development of acquired heterotopic ossification and is an effective target for disease attenuation in mice. Sci. Signal. 14, eabd0536 (2021