イノシトール1,4,5-三リン酸3-キナーゼBはCa²⁺動員と樹状細胞の炎症活性を促進する

Sci. Signal. 30 Mar 2021:
Vol. 14, Issue 676, eaaz2120
DOI: 10.1126/scisignal.aaz2120

Laura Marongiu¹, Francesca Mingozzi¹, Clara Cigni¹, Roberta Marzi¹, Marco Di Gioia², Massimiliano Garrè³, Dario Parazzoli³, Laura Sironi⁴, Maddalena Collini⁴, Reiko Sakaguchi⁵, Takashi Morii⁶, Mariacristina Crosti⁷, Monica Moro⁷, Stéphane Schurmans⁸, Tiziano Catelani⁹, Rany Rotem¹, Miriam Colombo¹, Stephen Shears¹⁰, Davide Prosperi¹, Ivan Zanoni^2,11, and Francesca Granucci^1,7,*

1. ¹ Department of Biotechnology and Biosciences, University of Milano-Bicocca, Piazza della Scienza 2, 20126 Milan, Italy.
2. ² Harvard Medical School and Division of Immunology, Division of Gastroenterology, Boston Children's Hospital, Boston, MA 02115, USA.
3. ³ IFOM, FIRC Institute of Molecular Oncology, Milan, Italy.
4. ⁴ Department of Physics, University of Milano-Bicocca, Piazza della Scienza 3, 20126 Milan, Italy.
5. ⁵ Institute for Integrated Cell-Material Sciences, Kyoto University Katsura, Nishikyo-ku, Kyoto 615-8510, Japan.
6. ⁶ Institute of Advanced Energy, Kyoto University, Uji, Kyoto 611-0011, Japan.
7. ⁷ INGM, Istituto Nazionale di Genetica Molecolare "Romeo ed Enrica Invernizzi", 20122 Milan, Italy.
8. ⁸ Laboratory of Functional Genetics, GIGA-B34, University of Liège, 4000 Liège, Belgium.
9. ⁹ Piattaforma Interdipartimentale di Microscopia, University of Milano-Bicocca, Piazza della Scienza 3, 20126 Milan, Italy.
10. ¹⁰ Signal Transduction Laboratory, NIEHS/NIH, 111 TW Alexander Drive, Research Triangle Park, NC 27709, USA.
11. ¹¹ Division of Immunology, Harvard Medical School, Boston Children's Hospital, Boston, MA 02115, USA.

* Corresponding author. Email: francesca.granucci@unimib.it

要約

グラム陰性菌に対する自然免疫応答は、CD14とTLR4を含む受容体複合体によるリポ多糖（LPS）の認識に依存する。樹状細胞（DC）では、CD14はTLR4だけでなく、NFATファミリーの転写因子の活性化も促進し、それにより、細胞の生存が抑制され、炎症性メディエーターの産生が促進される。NFATの活性化には、Ca²⁺の動員が必要である。DCでは、LPSに応答したCa²⁺動員は、イノシトール1,4,5-三リン酸（IP₃）を産生するホスホリパーゼCγ2（PLCγ2）に依存する。ここでは、IP₃受容体3（IP₃R3）とIP₃をイノシトール1,3,4,5-四リン酸（IP₄）に変換するキナーゼであるITPKBの両方が、マウスとヒトのDCにおけるCa²⁺動員およびNFAT活性化に必要であることを示した。IP₃R3のプールは、DCの細胞膜上にあり、そこでCD14およびITPKBと共局在していた。LPSがCD14に結合すると、ITPKBは細胞膜に局在するIP₃R3を介したCa²⁺動員とNFATの核移行に必要であった。マウスにおけるITPKBの薬理学的阻害は、LPS誘発性組織腫脹と炎症性関節炎の重症度の両方を、NFAT阻害ペプチドを食細胞に特異的に送達するナノ粒子を用いたNFATの阻害によって誘発されるのと同程度に減少させた。われわれの結果は、ITPKBが特定のDC機能を阻害することを目的とした抗炎症療法の有望な標的となる可能性があることを示唆している。

Citation: L. Marongiu, F. Mingozzi, C. Cigni, R. Marzi, M. Di Gioia, M. Garrè, D. Parazzoli, L. Sironi, M. Collini, R. Sakaguchi, T. Morii, M. Crosti, M. Moro, S. Schurmans, T. Catelani, R. Rotem, M. Colombo, S. Shears, D. Prosperi, I. Zanoni, F. Granucci, Inositol 1,4,5-trisphosphate 3-kinase B promotes Ca²⁺ mobilization and the inflammatory activity of dendritic cells. Sci. Signal. 14, eaaz2120 (2021).