DDAH2は一酸化窒素により活性化されるDrp1誘導性のミトコンドリア分裂を刺激することによってRLR-MAVSを介する抗ウイルス自然免疫を抑制する

Science Signaling 13 Apr 2021:
Vol. 14, Issue 678, eabc7931
DOI: 10.1126/scisignal.abc7931

Shan Huang^1,2†, Zexing Li^2†, Zewen Wu1,^3†, Chang Liu1,^2†, Minghang Yu¹, Mingjie Wen¹,

Liyun Zhang^3*, Xi Wang^1,2,3*

1. ¹ Department of Immunology, School of Basic Medical Sciences; Advanced Innovation Center for Human Brain Protection, Beijing Key Laboratory for Cancer Invasion and Metastasis, Department of Oncology, Capital Medical University, Beijing 100069, China.
2. ² Department of Cell Biology, School of Basic Medical Sciences, Tianjin Medical University, Tianjin 300070, China.
3. ³ Department of Rheumatology, Shanxi Bethune Hospital, Shanxi Academy of Medical Sciences, Shanxi Bethune Hospital Affiliated to Shanxi Medical University, Taiyuan 30032, Shanxi, China.

* Corresponding author. Email: xiwang@ccmu.edu.cn (X.W.); 1315710223@qq.com (L.Z.)

要約

RIG-I様受容体（RLR）シグナル伝達経路は、侵入するウイルスに対する自然免疫にきわめて重要であり、この分子カスケードの調節不全はさまざまな疾患に関連している。今回われわれは、ジメチルアルギニンジメチルアミノヒドロラーゼ2（DDAH2）が、ヒトおよびマウスにおけるRLR介在性抗ウイルス応答の強力な調節因子であることを確認した。DDAH2の過剰発現によってRLRシグナル伝達が減弱した一方、DDAH2機能が欠損すると、RLRシグナル伝達が増強され、ex vivoとマウスにおいてウイルス複製が抑制された。ウイルス感染を受けると、DDAH2はミトコンドリアに移動し、そこで一酸化窒素（NO）の産生とダイナミン関連タンパク質1（Drp1）の活性化を誘導することにより、ミトコンドリア分裂を促進し、ミトコンドリア抗ウイルスシグナル伝達（MAVS）を介する自然免疫応答の活性化を阻害した。MAVSの下流のキナーゼであるTANK結合キナーゼ1（TBK1）が、DDAH2の複数の部位をリン酸化することによってDDAH2を阻害した。したがってわれわれの研究は、抗ウイルス免疫応答を微調整する、DDAH2-NOカスケードとRLRシグナル伝達経路の間の相互抑制ループを明らかにしている。

Citation: S. Huang, Z. Li, Z. Wu, C. Liu, M. Yu, M. Wen, L. Zhang, X. Wang, DDAH2 suppresses RLR-MAVS-mediated innate antiviral immunity by stimulating nitric oxide-activated, Drp1-induced mitochondrial fission. Sci. Signal. 14, eabc7931 (2021).