ロイコトリエン依存性の脾臓-肝臓軸が、全身性炎症におけるTNFの産生を誘導する

Science Signaling 20 Apr 2021:
Vol. 14, Issue 679, eabb0969
DOI: 10.1126/scisignal.abb0969

Monique T. Fonseca^1†, Eduardo H. Moretti^1†, Lucas M. M. Marques², Bianca F. Machado¹, Camila F. Brito¹, Jady T. Guedes¹, Evilin N. Komegae^1, Thayna S. Vieira³, William T. Festuccia^3, Norberto P. Lopes², Alexandre A. Steiner^1*

2. ¹ Departamento de Imunologia, Instituto de Ciencias Biomedicas, Universidade de Sao Paulo, Sao Paulo, SP 05508, Brazil.
3. ² NPPNS, Departamento de Fisica e Quimica, Faculdade de Ciencias Farmaceuticas de Ribeirao Preto, Universidade de Sao Paulo, Ribeirao Preto, SP 14040, Brazil.
4. ³ Departamento de Fisiologia e Biofisica, Instituto de Ciencias Biomedicas, Universidade de Sao Paulo, Sao Paulo, SP 05508, Brazil.

* Corresponding author. Email: asteiner@usp.br

† These authors contributed equally to this work.

要約

付帯的組織損傷を引き起こすことなく有効な宿主免疫を開始させるためには、炎症促進性サイトカインである腫瘍壊死因子（TNF）が正確に制御される必要がある。本稿でわれわれは、リポ多糖（LPS）により誘導した全身性炎症のラットモデルにおいて、TNF産生が脾臓-肝臓軸により引き起こされたことを明らかにした。脾摘除術と肝切除術を組み合わせて施行し、サイトカインの分泌および発現を解析したところ、脾臓はTNFを産生するのみでなく、肝臓によるTNF分泌を亢進する因子も産生することが明らかにされた。この後者により生じるTNFは、循環血中に分泌されるTNFのほぼ半分を占めていた。われわれは質量分析に基づくリピドミクスを用いることで、この脾臓-肝臓軸における血液由来メッセンジャー候補としてロイコトリエンB₄（LTB₄）を同定した。LTB₄ はin vivoの脾臓-肝臓間連絡のみならず、in vitroにおける脾臓のマクロファージとクッパー細胞間の体液性シグナル伝達にも不可欠であった。LPSは脾臓のマクロファージを刺激してLTB₄を分泌させ、これがクッパー細胞を刺激し、LTB₄受容体依存性にLPSに応答してより多くのTNFを分泌させた。これらの知見は、全身性炎症がどのようにして臓器間連絡のレベルで制御され得るのかを理解するための、枠組みを提供している。

Citation: M. T. Fonseca, E. H. Moretti, L. M. M. Marques, B. F. Machado, C. F. Brito, J. T. Guedes, E. N. Komegae, T. S. Vieira, W. T. Festuccia, N. P. Lopes, A. A. Steiner, A leukotriene-dependent spleen-liver axis drives TNF production in systemic inflammation. Sci. Signal. 14, eabb0969 (2021).