特定の過剰活性化状態のNLRP3リガンドが、ヒト2型通常型樹状細胞のT_H1およびT_H17誘導能を亢進する

Science Signaling 27 Apr 2021:
Vol. 14, Issue 680, eabe1757
DOI: 10.1126/scisignal.abe1757

Lukas Hatscher¹, Christian H. K. Lehmann¹, Ariawan Purbojo², Constantin Onderka³, Chunguang Liang⁴, Arndt Hartmann⁵, Robert Cesnjevar², Heiko Bruns⁶, Olaf Gross^7,8,9, Falk Nimmerjahn¹⁰, Ivana Ivanović-Burmazović^3,11, Meik Kunz⁴, Lukas Heger^1,†, Diana Dudziak^{1,10,12,13,14,†}.

1. ¹ Laboratory of Dendritic Cell Biology, Department of Dermatology, University Hospital Erlangen, Friedrich-Alexander University of Erlangen-Nürnberg, 91052 Erlangen, Germany.
2. ² Department of Pediatric Cardiac Surgery, University Hospital Erlangen, Friedrich-Alexander University of Erlangen-Nurnberg, 91054 Erlangen, Germany.
3. ³ Department of Chemistry and Pharmacy, Friedrich-Alexander University Erlangen-Nürnberg, 91058 Erlangen, Germany.
4. ⁴ Chair of Medical Informatics, Friedrich-Alexander University Erlangen-Nürnberg, 91058 Erlangen, Germany.
5. ⁵ Department of Pathology,University Hospital Erlangen, Friedrich-Alexander University of Erlangen- Nürnberg,91054 Erlangen, Germany.
6. ⁶ Department of Internal Medicine 5-Hematology/Oncology, Friedrich-Alexander University Erlangen-Nürnberg, 91054 Erlangen, Germany.
7. ⁷ Institute of Neuropathology, Medical Center-University of Freiburg, Faculty of Medicine, University of Freiburg, 79106 Freiburg, Germany.
8. ⁸ Signalling Research Centres BIOSS and CIBSS, University of Freiburg, 79104 Freiburg, Germany.
9. ⁹ Center for Basics in NeuroModulation (NeuroModulBasics), Faculty of Medicine, University of Freiburg,79106 Freiburg, Germany.
10. ¹⁰ Institute of Genetics, Department of Biology, Friedrich-Alexander University Erlangen-Nürnberg (FAU), 91058 Erlangen, Germany.
11. ¹¹ Department Chemistry, Ludwigs Maximilians University, 81377 Munich, Germany.
12. ¹² Deutsches Zentrum Immuntherapie, 91054 Erlangen, Germany.
13. ¹³ Comprehensive Cancer Center Erlangen-European Metropolitan Area of Nuremberg, 91054 Erlangen, Germany.
14. ¹⁴ Medical Immunology Campus Erlangen, 91054 Erlangen, Germany.

* Corresponding author. Email: diana.dudziak@uk-erlangen.de

† These authors contributed equally to this work.

要約

防御的免疫応答の開始には、樹状細胞（DC）上のパターン認識受容体による微生物および危険信号の検出と、その後に生じるインフラマソームの形成がきわめて重要である。サイトカインIL-1βの分泌を導くインフラマソームの活性化は通常、ピロトーシス（溶解性プログラム細胞死の炎症性の様式）を伴うが、一部の細胞は生き延び、過剰活性化された状態で存在する。本稿でわれわれは、通常型の2型樹状細胞（cDC2）のサブセットが、ピロトーシスを伴わないインフラマソームの形成および応答に関して、転写レベルかつ機能的に待機状態にあることを見いだした。インフラマソームを比較的弱く活性化するリガンドでcDC2を刺激したとき、cDC2細胞はピロトーシスに移行しなかったが、その代わり、IL-12ファミリーのサイトカインとIL-1βを分泌した。これらのサイトカインは1型ヘルパーT細胞（T_H1）およびT_H17の顕著な応答を誘導し、この応答は、Toll様受容体（TLR）単独の刺激に対する応答、または比較的強力な古典的インフラマソームリガンドに対する応答よりも強かった。これらの知見は、インフラマソーム依存性炎症性疾患の主要な治療標的としてのヒトcDC2部分集団を明らかにしたのみではなく、アジュバントおよびワクチン開発のための新たなアプローチに情報を提供すると考えられる。

Citation: L. Hatscher, C. H. K. Lehmann, A. Purbojo, C. Onderka, C. Liang, A. Hartmann, R. Cesnjevar, H. Bruns, O. Gross, F. Nimmerjahn, I. Ivanović-Burmazović, M. Kunz, L. Heger, D. Dudziak, Select hyperactivating NLRP3 ligands enhance the T_H1- and T_H17-inducing potential of human type 2 conventional dendritic cells. Sci. Signal. 14, eabe1757 (2021).