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高解像度プロテオミクスによるシステイン酸化部位の特定によって酸化還元に依存したヒトSTINGの阻害機構が明らかに

Pinpointing cysteine oxidation sites by high-resolution proteomics reveals a mechanism of redox-dependent inhibition of human STING

Research Article

Science Signaling 27 Apr 2021:
Vol. 14, Issue 680, eaaw4673
DOI: 10.1126/scisignal.aaw4673

Natalia Zamorano Cuervo1, Audray Fortin1, Elise Caron1, Stéfany Chartier1, Nathalie Grandvaux1,2*

  1. 1 CRCHUM—Centre Hospitalier de l'Université de Montréal, 900 rue Saint Denis, Montréal, H2X 0A9 Québec, Canada.
  2. 2 Department of Biochemistry and Molecular Medicine, Faculty of Medicine, Université de Montréal, Montréal, H3C 3J7 Québec,Canada.

* Corresponding author. Email: nathalie.grandvaux@umontreal.ca

要約

タンパク質の機能は、翻訳後修飾(PTM)によって調節され、なかでもシステイン残基の可逆的酸化が細胞応答の主要な調節機構として浮上している。ウイルスと宿主の相互作用の酸化還元調節について考える場合、細胞内で酸化されるシステイン部位の同定は、関連する根底にあるメカニズムを理解するうえできわめて重要である。本稿でわれわれは、マレイミドに基づくバイオスイッチの手法と質量分析を連動させて使用し、酸化剤で処理した細胞内で可逆的に酸化されるシステイン部位のプロテオームワイドの同定を紹介する。われわれは、存在量、所在、機能の異なる1473のタンパク質内に、2720の固有の酸化システイン部位を同定した。酸化システイン部位は多数のシグナル伝達経路内にみられ、多くはウイルスと宿主の相互作用に関連していた。われわれは、自然免疫のI型インターフェロン経路の中心的アダプターであるSTINGの酸化に注目した。STINGの酸化は、cGASによる細胞質DNAの検出に応答して刺激される。われわれは、細胞内でSTINGのCys148およびCys206が可逆的に酸化されることを示した。分子解析からは、Cys148の酸化は恒常的だが、Cys206の酸化は酸化的ストレスまたはSTINGの本来のリガンドである2′3′-cGAMPによって誘導可能であるというモデルが確立された。われわれのデータは、Cys206の酸化が、分子間ジスルフィド結合を含む不活性ポリマーの形成と関連した立体構造変化を引き起こすことによって、STINGの過剰活性化を阻止したことを示唆している。この知見は、自己炎症性疾患に関連するSTINGを標的とした治療法、免疫療法、ワクチンをデザインするための助けとなるだろう。

Citation: N. Zamorano Cuervo, A. Fortin, E. Caron, S. Chartier, N. Grandvaux, Pinpointing cysteine oxidation sites by high-resolution proteomics reveals a mechanism of redox-dependent inhibition of human STING. Sci. Signal. 14, eaaw4673 (2021).

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