YorkieはマイクロRNAを介して細胞老化を阻害することによってRasに誘導される腫瘍の増悪を駆動する

Science Signaling 01 Jun 2021:
Vol. 14, Issue 685, eaaz3578
DOI: 10.1126/scisignal.aaz3578

Takao Ito and Tatsushi Igaki^*

Laboratory of Genetics, Graduate School of Biostudies, Kyoto University, Yoshida-Konoe- cho, Sakyo-ku, Kyoto 606-8501, Japan.

* Corresponding author. Email: igaki.tatsushi.4s@kyoto-u.ac.jp

要約

Rasシグナル伝達の活性化は、多くの状況において、発がんの重大な初期イベントであるが、一方で、逆説的ながらRasシグナル伝達は細胞老化を誘導し、それによって腫瘍発生を妨げる。このように、Ras活性化細胞は、がんになるには老化を克服しなければならない。われわれは、キイロショウジョウバエ（Drosophila melanogaster）の遺伝子スクリーニングによって、ETSファミリーの転写活性化因子Pointed（Pnt）がRas活性化の際に細胞老化を引き起こすための必要十分条件であり、複眼-触覚成虫原基においてRasに誘導される腫瘍増殖を阻害することを見出した。また、さまざまな遺伝学的ツールを用いてモザイク状成虫原基を解析することにより、上皮腫瘍形成のドライバーとして高頻度でみられる細胞極性の喪失が、マイクロRNAを介したPntの阻害によって、Rasに誘導される細胞老化を抑制するという腫瘍増悪の機構を同定した。機構的には、Ras活性化細胞における極性の欠損がHippoエフェクターYorkie（Yki）の活性化を引き起こし、それによってマイクロRNAであるbantamの発現が誘導された。bantamによってE3リガーゼ関連タンパク質Tribbles（Trbl）が抑制されると、RasおよびAktに依存した転写因子FoxOの阻害が軽減された。Ras活性化細胞におけるFoxO活性の回復は、マイクロRNAであるmiR-9cおよびmiR-79の発現を誘導し、それによってpntの発現が減少し、それが細胞老化の抑制と腫瘍増悪の促進をもたらした。今回の知見は、Rasによって活性化された腫瘍が細胞老化を克服して悪性腫瘍に進行する仕組みを機構的に説明するものである。

Citation: T. Ito, T. Igaki, Yorkie drives Ras-induced tumor progression by microRNA-mediated inhibition of cellular senescence. Sci. Signal. 14, eaaz3578 (2021).