SLX4IPはPIAS1によるRAP1 SUMO化を促進しNF-κBおよびNotchシグナル伝達を介してテロメアの維持を調整する

Science Signaling 29 Jun 2021:
Vol. 14, Issue 689, eabe9613
DOI: 10.1126/scisignal.abe9613

Nathaniel J. Robinson¹, Masaru Miyagi², Jessica A. Scarborough³, Jacob G. Scott³, Derek J. Taylor², William P. Schiemann^4*

1. ¹ Department of Pathology, Case Western Reserve University School of Medicine, Cleveland, OH 44106, USA.
2. ² Department of Pharmacology, Case Western Reserve University School of Medicine, Cleveland, OH 44106, USA.
3. ³ Department of Translational Hematology and Oncology Research, Cleveland Clinic, Cleveland, OH 44195, USA.
4. ⁴ Case Comprehensive Cancer Center, Case Western Reserve University, Cleveland, OH 44106, USA.

* Corresponding author. Email: wps20@case.edu

要約

テロメア長の維持は、反復的な細胞分裂を支持するため、がんの発生と進行において中心的な役割を果たす。テロメアは、テロメラーゼ酵素またはテロメアの代替伸長（ALT）経路のいずれかによって伸長される。ここでは、テロメア結合タンパク質SLX4IPが、E3 SUMOリガーゼPIAS1をSLX4複合体に動員して活性化することにより、テロメアプロテオーム組成を決定することを発見した。PIAS1はテロメア結合タンパク質RAP1をSUMO化し、テロメア結合タンパク質TRF2との相互作用を妨害し、核細胞質シャトルを促進した。細胞質では、RAP1がIκBキナーゼ（IKK）に結合し、転写因子NF-κBの活性化とそれによるJagged-1発現誘導をもたらし、Notchシグナル伝達とALTの確立を促進した。この軸は、ALT駆動のがんおよび抗テロメラーゼ療法に対する耐性をもつようになる腫瘍細胞を治療的に標的とすることができる。われわれの結果は、SLX4IP依存的なテロメアの可塑性の基にある機構を明らかにし、細胞内シグナル伝達とテロメア維持ダイナミクスを直接協調させるテロメアタンパク質の役割を示している。

Citation: N. J. Robinson, M. Miyagi, J. A. Scarborough, J. G. Scott, D. J. Taylor, W. P. Schiemann, SLX4IP promotes RAP1 SUMOylation by PIAS1 to coordinate telomere maintenance through NF-κB and Notch signaling. Sci. Signal. 14, eabe9613 (2021).