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CISHは恒常性サイトカインのシグナル伝達を減弱し、肺特異的なマクロファージのプログラミングと機能を促進する

CISH attenuates homeostatic cytokine signaling to promote lung-specific macrophage programming and function

Research Article

SCIENCE SIGNALING 31 Aug 2021
Vol 14, Issue 698
DOI: 10.1126/scisignal.abe5137

Karsen E. Shoger1,2,3, Neha Cheemalavagu1,2,4, Yuqi M. Cao1,2, Brandon A. Michalides1,2, Virendra K. Chaudhri1,2, Jonathan A. Cohen1, Harinder Singh1,2, Rachel A. Gottschalk1,2,*

  1. 1 Department of Immunology, University of Pittsburgh School of Medicine, Pittsburgh, PA 15261, USA.
  2. 2 Center for Systems Immunology, University of Pittsburgh, Pittsburgh, PA 15261, USA.
  3. 3 Department of Infectious Diseases and Microbiology, University of Pittsburgh Graduate School of Public Health, Pittsburgh, PA 15261, USA.
  4. 4 Department Computational and Systems Biology, University of Pittsburgh School of Medicine, Pittsburgh, PA 15261, USA.

* Corresponding author. Email: rachel.gottschalk@pitt.edu

要約

組織特異的なサイトカイン刺激が、常在マクロファージの固有の恒常性維持機構を調整している。肺では、定常状態のサイトカインGM-CSFによるシグナル伝達が、肺胞マクロファージ(AM)の発生および機能にきわめて重要である。本稿でわれわれは、多くの組織において多様なサイトカイン刺激により急性に誘導される、サイトカインシグナル伝達抑制因子(SOCS)のファミリーメンバーであるCISHが、定常状態のGM-CSFシグナル伝達に応答してAM内で恒常的に発現していることを明らかにした。Cish 遺伝子の欠損は泡沫状AMの産生および肺サーファクタントの蓄積を誘導した。このような表現型変化は、STAT5、AKTおよびERKの活性化の亢進、ならびに転写因子GATA2をコードする遺伝子発現の増強と関連していた。Cish−/− AMのRNA-Seq解析により、GATA2-結合モチーフを多く含む遺伝子の発現亢進を含め、一連の免疫および脂質プロセスモジュールが制御不能になっていることが明らかにされた。最後に、Cish 遺伝子を欠損している骨髄由来マクロファージではCish を十分に発現している細胞と比べてGata2 遺伝子発現が亢進しており、さらに気管支肺胞洗浄液とインキュベーションしたときに、より多くの脂質蓄積が認められた。このようにCISHは、恒常性サイトカインのシグナル伝達およびGata2 遺伝子の発現を制約してAMの独自性および機能を維持する、フィードバックループの一部である。

Citation: K. E. Shoger, N. Cheemalavagu, Y. M. Cao, B. A. Michalides, V. K. Chaudhri, J. A. Cohen, H. Singh, R. A. Gottschalk, CISH attenuates homeostatic cytokine signaling to promote lung-specific macrophage programming and function. Sci. Signal. 14, eabe5137 (2021).

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