SHP-1量の動的な変動がナチュラルキラー細胞の応答性を決定する

SCIENCE SIGNALING
9 Nov 2021 Vol 14, Issue 708
DOI: 10.1126/scisignal.abe5380

Zeguang Wu^1,2,†, Soo Park^1,2, Colleen M. Lau², Yi Zhong², Sam Sheppard², Joseph C. Sun^2,3,4, Jayajit Das^5,6,7,8, Grégoire Altan-Bonnet⁹, Katharine C. Hsu^{1,2,4,10,11,*}

1. ¹ Human Oncology and Pathogenesis Program, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY 10065, USA.
2. ² Immunology Program, Sloan Kettering Institute, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY 10065, USA.
3. ³ Department of Immunology and Microbial Pathogenesis, Weill Cornell Medical College, New York, NY 10065, USA.
4. ⁴ Louis V. Gerstner Jr. Graduate School of Biomedical Sciences, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY 10065, USA.
5. ⁵ Battelle Center for Mathematical Medicine, Research Institute at the Nationwide Children's Hospital, Columbus, OH 43205, USA.
6. ⁶ Department of Pediatrics, Pelotonia Institute of ImmunoOncology, Wexner College of Medicine, Ohio State University, Columbus, OH 43210, USA.
7. ⁷ Department of Biomedical Informatics, Ohio State University, Columbus, OH 43210, USA.
8. ⁸ Biophysics Graduate Program, Ohio State University, Columbus, OH 43210, USA.
9. ⁹ Immunodynamics Group, Cancer and Inflammation Program, National Cancer Institute, National Institutes of Health, Bethesda, MD 20814, USA.
10. ¹⁰ Department of Medicine, Weill Cornell Medical College, New York, NY 10065, USA.
11. ¹¹ Department of Medicine, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY 10065, USA.

* Corresponding author. Email: hsuk@mskcc.org

† Present address: Biomedical Pioneering Innovation Center, Peking University, Beijing 100871, China.

要約

標的細胞上のヒト白血球抗原（HLA）分子とヒトナチュラルキラー（NK）細胞上の抑制性受容体であるキラー細胞免疫グロブリン様受容体（KIR）およびヘテロ二量体抑制性受容体CD94-NKG2Aとの間の相互作用によって、多様な応答能が形成され、プログラムされる。マウスにも機能的にオルソロガスなシステムが存在し、標的細胞上の主要組織適合抗原（MHC）分子とNK細胞上の抑制性のLy49受容体およびCD94-NKG2A受容体で構成されている。本稿でわれわれは、NK細胞内のSrc相同ドメイン2含有ホスファターゼ1（SHP-1）量はMHCとNK細胞の抑制性受容体との相互作用によって規定されるが、表現型が同一のNK細胞集団であっても内在性SHP-1の量とNK細胞の応答可能性には大幅な変動がみられることを明らかにした。応答性の高いヒトおよびマウスNK細胞集団ではSHP-1量が少なく、NK細胞内のSHP-1量を減少させるとNK細胞の応答性は高まった。膜近位シグナル伝達イベントによるNK細胞活性化のコンピュータモデリングでは、負の振幅制御因子としてSHP-1が同定され、この結果はヒトNK細胞応答性の単一細胞解析によって検証された。クロマチンアクセシビリティは応答性、非応答性のNK細胞で同程度であったにもかかわらず、mRNAおよびタンパク質の量は応答性NK細胞のあいだでも変動していた。これは、SHP-1量が動的に調節されていることを示している。細胞内のSHP-1量が少ないことは、応答性NK細胞のバイオマーカーとなっていた。まとめると、これらのデータは、SHP-1の量または活性を急性的に減少させることによってNK細胞の機能を促進させると、NK細胞の殺腫瘍能が促進される可能性があることを示唆している。