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SHP-1量の動的な変動がナチュラルキラー細胞の応答性を決定する

Dynamic variability in SHP-1 abundance determines natural killer cell responsiveness

Research Article

SCIENCE SIGNALING
9 Nov 2021 Vol 14, Issue 708
DOI: 10.1126/scisignal.abe5380

Zeguang Wu1,2,†, Soo Park1,2, Colleen M. Lau2, Yi Zhong2, Sam Sheppard2, Joseph C. Sun2,3,4, Jayajit Das5,6,7,8, Grégoire Altan-Bonnet9, Katharine C. Hsu1,2,4,10,11,*

  1. 1 Human Oncology and Pathogenesis Program, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY 10065, USA.
  2. 2 Immunology Program, Sloan Kettering Institute, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY 10065, USA.
  3. 3 Department of Immunology and Microbial Pathogenesis, Weill Cornell Medical College, New York, NY 10065, USA.
  4. 4 Louis V. Gerstner Jr. Graduate School of Biomedical Sciences, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY 10065, USA.
  5. 5 Battelle Center for Mathematical Medicine, Research Institute at the Nationwide Children's Hospital, Columbus, OH 43205, USA.
  6. 6 Department of Pediatrics, Pelotonia Institute of ImmunoOncology, Wexner College of Medicine, Ohio State University, Columbus, OH 43210, USA.
  7. 7 Department of Biomedical Informatics, Ohio State University, Columbus, OH 43210, USA.
  8. 8 Biophysics Graduate Program, Ohio State University, Columbus, OH 43210, USA.
  9. 9 Immunodynamics Group, Cancer and Inflammation Program, National Cancer Institute, National Institutes of Health, Bethesda, MD 20814, USA.
  10. 10 Department of Medicine, Weill Cornell Medical College, New York, NY 10065, USA.
  11. 11 Department of Medicine, Memorial Sloan Kettering Cancer Center, New York, NY 10065, USA.

* Corresponding author. Email: hsuk@mskcc.org

† Present address: Biomedical Pioneering Innovation Center, Peking University, Beijing 100871, China.

要約

標的細胞上のヒト白血球抗原(HLA)分子とヒトナチュラルキラー(NK)細胞上の抑制性受容体であるキラー細胞免疫グロブリン様受容体(KIR)およびヘテロ二量体抑制性受容体CD94-NKG2Aとの間の相互作用によって、多様な応答能が形成され、プログラムされる。マウスにも機能的にオルソロガスなシステムが存在し、標的細胞上の主要組織適合抗原(MHC)分子とNK細胞上の抑制性のLy49受容体およびCD94-NKG2A受容体で構成されている。本稿でわれわれは、NK細胞内のSrc相同ドメイン2含有ホスファターゼ1(SHP-1)量はMHCとNK細胞の抑制性受容体との相互作用によって規定されるが、表現型が同一のNK細胞集団であっても内在性SHP-1の量とNK細胞の応答可能性には大幅な変動がみられることを明らかにした。応答性の高いヒトおよびマウスNK細胞集団ではSHP-1量が少なく、NK細胞内のSHP-1量を減少させるとNK細胞の応答性は高まった。膜近位シグナル伝達イベントによるNK細胞活性化のコンピュータモデリングでは、負の振幅制御因子としてSHP-1が同定され、この結果はヒトNK細胞応答性の単一細胞解析によって検証された。クロマチンアクセシビリティは応答性、非応答性のNK細胞で同程度であったにもかかわらず、mRNAおよびタンパク質の量は応答性NK細胞のあいだでも変動していた。これは、SHP-1量が動的に調節されていることを示している。細胞内のSHP-1量が少ないことは、応答性NK細胞のバイオマーカーとなっていた。まとめると、これらのデータは、SHP-1の量または活性を急性的に減少させることによってNK細胞の機能を促進させると、NK細胞の殺腫瘍能が促進される可能性があることを示唆している。

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