IFNAR1とIFNAR2はI型インターフェロン誘導性JAK-STATシグナル伝達の開始とSTATの活性化において別個の役割を担う

SCIENCE SIGNALING
23 Nov 2021 Vol 14, Issue 710
DOI: 10.1126/scisignal.abe4627

Maya Shemesh^1,†, Sara Lochte^2,†, Jacob Piehler², Gideon Schreiber^1,*

1. ¹ Department of Biomolecular Sciences, Weizmann Institute of Science, Rehovot, Israel.
2. ² Department of Biology and Center of Cellular Nanoanalytics, University of Osnabrück, 49076 Osnabrück, Germany.

* Corresponding author. Email: gideon.schreiber@weizmann.ac.il

† These authors contributed equally to this work.

要約

I型インターフェロンはサブユニットIFNAR1、IFNAR2で構成される細胞表面受容体に結合し、IFNAR1、IFNAR2の細胞内ドメイン（ICD）はそれぞれキナーゼTYK2、JAK1と会合する。リガンドの結合はTYK2、JAK1の交差リン酸化を引き起こし、その後、TYK2、JAK1によって、受容体サブユニットのICDと転写因子STATファミリーのメンバーのチロシン残基がリン酸化される。リン酸化されたSTATは核内に移行して転写を駆動する。われわれは、ノックアウト細胞の受容体変異体を解析し、受容体のICDの多様な領域について機能上の重要性を調べた。IFNAR1の場合、シグナル伝達にはICDのTYK2結合部位のみが必要であった。対照的に、IFNAR2ではICDの逐次的なトランケーションに比例して構成的なSTATの結合、STATのリン酸化、標的遺伝子の活性化が減少した。これらの知見は、ICDに沿った非連続的なストレッチがSTATと相互作用するモデルと合致する。IFNAR1 ICDのチロシン残基はシグナル伝達に必要なく、IFNAR2 ICDの単一チロシンを変異させてもシグナルの活性化に影響しなかった。しかし、IFNAR2-ICDのすべてのチロシン残基を同時に変異させると、STATのリン酸化、STATに媒介される転写活性化、抗ウイルス活性は減少したが、構成的なSTAT2結合は減少しなかった。われわれは、IFNAR2-ICDのチロシンのリン酸化がリン酸化されたSTATの解離を駆動し、それによってシグナル伝達の流れを高レベルに維持していることを提唱する。