脂肪細胞由来エクソソームは2型糖尿病における乳がんの進行を促進する可能性がある

SCIENCE SIGNALING
23 Nov 2021 Vol 14, Issue 710
DOI: 10.1126/scisignal.abj2807

Naser Jafari¹, Manohar Kolla¹, Tova Meshulam², Jordan S Shafran¹, Yuhan Qiu¹, Allison N Casey¹, Isabella R Pompa¹, Christina S Ennis¹, Carla S Mazzeo³, Nabil Rabhi², Stephen R Farmer², Gerald V Denis^1,4,5,*

1. ¹ Boston University-Boston Medical Center Cancer Center, Boston University School of Medicine, Boston, MA 02118, USA.
2. ² Department of Biochemistry, Boston University School of Medicine, Boston, MA 02118, USA.
3. ³ Section of Gastroenterology, Boston University School of Medicine, Boston, MA 02118, USA.
4. ⁴ Department of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Boston University School of Medicine, Boston, MA 02118, USA.
5. ⁵ Shipley Prostate Cancer Research Professor, Boston University School of Medicine, Boston, MA 02118, USA.

* Corresponding author: Gerald V. Denis, gdenis@bu.edu

要約

肥満やインスリン抵抗性や2型糖尿病（T2D）などの代謝性疾患は、閉経後女性の転移性乳がんに関連する。今回われわれは、この関連の背後にある重要な細胞および分子因子を検討した。初代培養ヒト脂肪細胞は、細胞外小胞、特にエクソソームを排出し、共培養した乳がん細胞株では、これらの細胞外小胞が、上皮間葉転換（EMT）とがん幹細胞様細胞（CSC）の形質に関連する遺伝子の発現を誘導することが見出された。これらの遺伝子の転写は、T2D患者由来脂肪細胞またはインスリン抵抗性脂肪細胞から排出されたエクソソームに曝露した細胞においてさらに増加し、レシピエント細胞ではエピジェネティックなリーダータンパク質BRD2およびBRD4を必要とした。がんに関連するトロンボスポンジンファミリータンパク質のTSP5が、T2Dまたはインスリン抵抗性脂肪細胞に由来するエクソソームにより多く存在し、レシピエント細胞におけるEMTに部分的に寄与した。乳がん患者組織のバイオインフォマティクス解析により、COMP（TSP5をコードする）とBRD2またはBRD3の共発現が高いほど、予後が不良となり、特に無遠隔転移生存率が低下する相関が示された。われわれの結果は、T2D患者における腫瘍の攻撃性を高める可能性のある、代謝的に異常な脂肪細胞と乳がん細胞とのエクソソームを介するクロストークの機構を明らかにしている。