内皮細胞におけるSTAT3-YAP/TAZシグナル伝達は腫瘍の血管新生を促進する

SCIENCE SIGNALING
7 Dec 2021 Vol 14, Issue 712
DOI: 10.1126/scisignal.abj8393

Ying Shen^1,2,†,‡, Xiaohong Wang^1,3,*,‡, Yi Liu³, Mahak Singhal^1,4, Can Gürkaşlar¹, Aida Freire Valls^1,2, Yi Lei³, Wenjie Hu¹, Géza Schermann¹, Heike Adler¹, Fa-Xing Yu⁵, Tamás Fischer⁶, Yi Zhu⁷, Hellmut G. Augustin^1,4, Thomas Schmidt^2,8,*, Carmen Ruiz de Almodóvar^1,*

1. ¹ European Center for Angioscience, Medicine Faculty Mannheim, Heidelberg University, 68167 Mannheim, Germany.
2. ² Department of General, Visceral and Transplantation Surgery, University Hospital Heidelberg, University of Heidelberg, 69120 Heidelberg, Germany.
3. ³ Department of Pharmacology and Tianjin Key Laboratory of Inflammation Biology, Laboratory of Molecular Ophthalmology, The Province and Ministry Co-Sponsored Collaborative Innovation Center for Medical Epigenetics, School of Basic Medical Sciences, Tianjin Medical University, 300070 Tianjin, China.
4. ⁴ Division of Vascular Oncology and Metastasis, German Cancer Research Center (DKFZ-ZMBH Alliance), 69120 Heidelberg, Germany.
5. ⁵ Institute of Pediatrics, Children's Hospital of Fudan University and the Shanghai Key Laboratory of Medical Epigenetics, Institutes of Biomedical Sciences, Shanghai Medical College, Fudan University, 200030 Shanghai, China.
6. ⁶ Genome Biology Department, The John Curtin School of Medical Research, Australian National University, Garran Rd, Canberra, ACT 2601, Australia.
7. ⁷ Department of physiology and pathophysiology, Tianjin Medical University, 300070 Tianjin, China.
8. ⁸ Department of General, Visceral, Cancer and Transplantation Surgery, University Hospital of Cologne, 50924 Köln, Germany.

* Corresponding author. Email: carmen.ruizdealmodovar@medma.uni-heidelberg.de (C.R.d.A.); thomas.schmidt1@uk-koeln.de (T.S.); xiaohongwang@tmu.edu.cn (X.W.)

† Present address: Department of Colorectal Surgery, Sun Yat-sen University Cancer Center, State Key Laboratory of Oncology in South China, 510060 Guangzhou, China.

‡ These authors contributed equally to this work.

要約

内皮細胞（EC）における共転写活性化因子YAPおよびTAZ（YAP/TAZ）の核移行および活性は、発生血管新生時に重要である。ここでは、腫瘍血管新生におけるECでのYAP/TAZシグナル伝達の役割を研究し、ECでのYAP/TAZと下流の標的遺伝子の発現が、ヒト結腸直腸がんおよび皮膚黒色腫の腫瘍血管新生と相関することを発見した。YAP/TAZ阻害剤であるベルテポルフィンによる処理は、マウス結腸直腸がん（CRC）モデルの血管密度と腫瘍進行を減少させた。ECにおけるYAP/TAZのコンディショナル欠損は、マウスB16-F10黒色腫モデルにおける腫瘍血管新生と増殖を減少させた。培養ECとEC特異的アブレーションを伴うマウスを用いて、腫瘍随伴ECにおけるYAP/TAZの活性化にはシグナル伝達兼転写活性化因子3（STAT3）が必要であることを示した。さらに、STAT3を介したシグナル伝達がYAP/TAZ活性を促進し、STAT3の核シャトル装置がYAP/TAZの核移行にも必要であることを示した。合わせると、われわれのデータは、腫瘍血管新生時のECの重要なプレーヤーとしてのYAP/TAZの役割を強調し、それらの活性化につながるシグナル伝達経路への洞察を提供する。