細胞質亜鉛は関節リウマチにおけるmTORC1誘導性解糖を介して単球およびマクロファージによるIL-1β産生を促進する

SCIENCE SIGNALING
11 Jan 2022 Vol 15, Issue 716
DOI: 10.1126/scisignal.abi7400

Bonah Kim¹, Hee Young Kim^1,2,3, Bo Ruem Yoon², Jina Yeo⁴, Ji In Jung⁴, Kyung-Sang Yu⁵, Hyeon Chang Kim⁶, Su-Jin Yoo⁷, Jin Kyun Park⁴, Seong Wook Kang⁷, Won-Woo Lee^1,2,8,*

1. ¹ Laboratory of Autoimmunity and Inflammation (LAI), Department of Biomedical Sciences, and BK21Plus Biomedical Science Project, Seoul National University College of Medicine, Seoul 03080, Republic of Korea.
2. ² Department of Microbiology and Immunology, Seoul National University College of Medicine, Seoul 03080, Republic of Korea.
3. ³ Institute of Infectious Diseases, Seoul National University College of Medicine, Seoul 03080, Republic of Korea.
4. ⁴ Division of Rheumatology, Department of Internal Medicine, Seoul National University College of Medicine, Seoul 03080, Republic of Korea.
5. ⁵ Department of Clinical Pharmacology and Therapeutics, Seoul National University College of Medicine and Hospital, Seoul 03080, Republic of Korea.
6. ⁶ Department of Preventive Medicine, Yonsei University College of Medicine, Seoul 03722, Republic of Korea.
7. ⁷ Department of Internal Medicine, Chungnam National University School of Medicine, 282 Munhwa-ro, Jung-gu, Daejeon 35015, Republic of Korea.
8. ⁸ Cancer Research Institute, Ischemic/Hypoxic Disease Institute, and Institute of Infectious Diseases, Seoul National University College of Medicine, Seoul National University Hospital Biomedical Research Institute, Seoul 03080, Republic of Korea.

* Corresponding author. Email: wonwoolee@snu.ac.kr

要約

必須微量栄養素である亜鉛は、シグナル伝達経路に影響を与えることにより免疫応答を調節する。活性化された単球およびマクロファージでは、シグナル伝達ネットワークが、免疫応答への関与の要求を満たす代謝の再プログラミングを仲介する。ここでは、細胞質の生体利用可能な亜鉛が、キナーゼ含有多タンパク質複合体mTORC1により誘導される解糖の下流の活性化ヒト単球およびマクロファージにおけるIL-1β産生を促進するのに不可欠であることを示した。細胞質亜鉛の濃度は、亜鉛特異的インポーターZip8を介して細胞に持ち込まれた細胞外亜鉛の濃度によって決定された。Zip8の存在量は、関節リウマチ（RA）患者由来の単球、および健康な個人由来のLPS刺激単球とマクロファージで増加していた。S6キナーゼ（S6K）のmTORC1を介したリン酸化は、S6Kを標的とするホスファターゼであるPP2Aの亜鉛を介した阻害により増強された。その結果、mTORC1に誘導された解糖系の活性化によりIL-1β産生が増加した。RA患者の単球では、Zip8と亜鉛誘導性メタロチオネインアイソフォームMT2Aの発現、およびS6Kのリン酸化が健常対照群と比較して増強されていた。さらに、Zip8の発現は、より重症のRAの臨床パラメーターと相関しており、Zip8を介した亜鉛の流入が炎症状態に関連していることを示唆している。これらの結果は、炎症反応におけるヒト単球およびマクロファージの代謝再プログラミングにおける細胞質の生体利用可能な亜鉛の役割への洞察を提供する。