プリン作動性P2Y₆受容体のレドックス依存性内在化によって大腸炎の進行が抑えられる

SCIENCE SIGNALING
11 Jan 2022 Vol 15, Issue 716
DOI: 10.1126/scisignal.abj0644

Kazuhiro Nishiyama¹, Akiyuki Nishimura^2,3, Kakeru Shimoda^2,3,4, Tomohiro Tanaka^2,3,5, Yuri Kato¹, Takahiro Shibata⁶, Hiroshi Tanaka⁷, Hitoshi Kurose¹, Yasu-Taka Azuma⁸, Hideshi Ihara⁹, Yoshito Kumagai¹⁰, Takaaki Akaike¹¹, Philip Eaton¹², Koji Uchida¹³, Motohiro Nishida^1,2,3,4,5,*

1. ¹ Graduate School of Pharmaceutical Sciences, Kyushu University, Fukuoka 812-8582, Japan.
2. ² National Institute for Physiological Sciences (NIPS), National Institutes of Natural Sciences (NINS), Okazaki 444-8787, Japan.
3. ³ Exploratory Research Center on Life and Living Systems (ExCELLS), NINS, Okazaki 444-8787, Japan.
4. ⁴ Department of Physiological Sciences, SOKENDAI (School of Life Science, The Graduate University for Advanced Studies), Okazaki 444-8787, Japan.
5. ⁵ Center for Novel Science Initiatives (CNSI), NINS, Tokyo 105-0001, Japan.
6. ⁶ Graduate School of Bioagricultural Sciences, Nagoya University, Nagoya, Aichi 464-8601, Japan.
7. ⁷ Department of Chemical Science and Engineering, Tokyo Institute of Technology, 2-12-1-H-101, Ookayama, Meguro, Tokyo 152-8552, Japan.
8. ⁸ Division of Veterinary Science, Osaka Prefecture University Graduate School of Life and Environmental Science, Osaka 598-8531, Japan.
9. ⁹ Department of Biological Sciences, Graduate School of Science, Osaka Prefecture University, Osaka 599-8531, Japan.
10. ¹⁰ Faculty of Medicine, University of Tsukuba, Tsukuba 305-8575, Japan.
11. ¹¹ Graduate School of Medicine, Tohoku University, Sendai 980-8575, Japan.
12. ¹² The William Harvey Research Institute, Barts and the London School of Medicine and Dentistry, Queen Mary University of London, Charterhouse Square, London EC1M 6BQ, UK.
13. ¹³ Graduate School of Agricultural and Life Sciences, The University of Tokyo, Tokyo 113-8657, Japan.

* Corresponding author. Email: nishida@phar.kyushu-u.ac.jp

要約

多くのGタンパク質共役受容体（GPCR）は、リガンド刺激の後、β-アレスチン依存性の脱感作を受け、その間に細胞内に取りこまれ、分解されるか、細胞膜にリサイクルされる。GPCRの中には、β-アレスチンとの相互作用に必要な残基がないために、この型の脱感作を受けないものもある。われわれは、プリン作動性P2Y₆受容体（P2Y₆R）の内在化と分解を促進する、レドックス依存性の内在化・分解機構（redox-dependent alternative internalization：REDAI）を解明した。種々のマウスおよびヒト培養細胞株において、求電子性のイソチオシアン酸基を有する合成および天然化合物により、P2Y₆RのCys²²⁰が共有結合的に修飾され、Lys¹³⁷のユビキチン化と受容体の内在化および分解が促進された。内因性求電子物質は、リガンド依存性のP2Y₆Rの内在化と分解も促進した。P2Y₆Rは炎症細胞にきわめて多量に存在し、大腸炎の発症を促進する。P2Y₆Rの欠損により、マウスは実験的に誘発される大腸炎から保護され、Cys²²⁰が修飾不可能なセリンに変異した型のP2Y₆Rを発現するマウスは、大腸炎の誘発に対する感受性が高まった。A_2BARを含む、その他いくつかのGPCRは、REDAIを仲介するのに適した位置にシステイン残基とリジン残基を有する。イソチオシアン酸は、A_2BARの内在化と、適切な残基が挿入された型のP2Y₂Rの内在化を刺激した。したがって、内因性および外因性求電子物質は、P2Y₆Rのシステイン修飾を介して大腸炎の進行を抑える可能性があり、他のGPCRの内在化も仲介すると考えられる。