チロシンキナーゼYesによるシグナル伝達は肝がんの発生を促進する

SCIENCE SIGNALING
18 Jan 2022 Vol 15, Issue 717
DOI: 10.1126/scisignal.abj4743

Jean-Philippe Guégan^1,†,‡, Marjorie Lapouge^1,2,‡, Laure Voisin¹, Marc K. Saba-El-Leil¹, Pierre-Luc Tanguay¹, Kim Lévesque¹, Jérémy Brégeon^1,§, Anne-Marie Mes-Masson^3,4, Daniel Lamarre^2,3,4, Benjamin Haibe-Kains^5,6,7, Vincent Q. Trinh^4,8, Geneviève Soucy^4,8, Marc Bilodeau^3,4, Sylvain Meloche^1,2,9,*

1. ¹ Institute for Research in Immunology and Cancer, Montreal, Quebec, Canada.
2. ² Molecular Biology Program, Faculty of Medicine, Université de Montréal, Montreal, Quebec, Canada.
3. ³ Department of Medicine, Faculty of Medicine, Université de Montréal, Montreal, Quebec, Canada.
4. ⁴ Centre hospitalier de l'Université de Montréal (CHUM) Research Centre, Montreal, Quebec, Canada.
5. ⁵ Departments of Medical Biophysiscs and Computer Science, University of Toronto, Toronto, Ontario, Canada.
6. ⁶ Princess Margaret Cancer Centre, University Health Network, Toronto, Ontario, Canada.
7. ⁷ Ontario Institute of Cancer Research, Toronto, Ontario, Canada.
8. ⁸ Department of Pathology and Cell Biology, Faculty of Medicine, Université de Montréal, Montreal, Quebec, Canada.
9. ⁹ Department of Pharmacology and Physiology, Université de Montréal, Montreal, Quebec, Canada.

* Corresponding author. Email: sylvain.meloche@umontreal.ca

† Present address: Explicyte, 229 Cours de l'Argonne, 33000 Bordeaux, France.

‡ These authors contributed equally to this work.

§ Present address: Inserm UMR 1087 and CNRS UMR 6291, Université de Nantes, Nantes, France.

要約

肝細胞がん（HCC）患者の多くは後期に診断され、治療選択肢が少なく、予後が不良である。これは、他の種類のがんと異なり、明確に定義された基本的機構や、薬理学的に標的とすることができる優性のがん遺伝子がないことが原因である。今回われわれは、HCCにおいて、チロシンキナーゼのYesによって仲介される、これまで特徴が明らかにされていなかった発がんシグナル伝達経路を同定したことを報告する。HCCの細胞モデルとマウスモデルにおいて、遺伝学的および薬理学的介入を用いて、HCC細胞の増殖にYesの活性が必要であることを示した。遺伝子導入による活性化Yesのマウス肝細胞における発現は、肝腫瘍形成の誘導に十分であった。HCC細胞と肝腫瘍において、Yesは転写コアクチベーターのYAPおよびTAZ（YAP/TAZ）をリン酸化し、それらの核内集積と転写活性を促進した。YAP/TAZは、肝細胞のYes依存性がん化のエフェクターであることもわかった。Srcファミリーキナーゼの活性化が、ヒトHCCにおいてYAPのチロシンリン酸化および核移行と相関し、マウスでは腫瘍量の増加と関連した。特に、高いYes活性から、HCC患者の全生存期間の短縮が予測された。したがって、われわれの結果により、YesがHCCにおける治療標的候補として同定される。