キナーゼPKD1を介するオキシトシン受容体へのリン酸化依存性ポジティブフィードバックが長期社会的記憶に寄与する

SCIENCE SIGNALING
1 Feb 2022 Vol 15, Issue 719
DOI: 10.1126/scisignal.abd0033

Fei Wang^1,2,†, Xiang-Sha Yin^1,†, Jie Lu¹, Cheng Cen^1,*, Yun Wang^1,3,*

1. ¹ Department of Neurobiology, School of Basic Medical Sciences and Neuroscience Research Institute; Key Lab for Neuroscience, Ministry of Education of China and National Health Commission and State Key Laboratory of Natural and Biomimetic Drugs, Peking University, Beijing 100083, China.
2. ² Department of Neurology, Xuanwu Hospital, Capital Medical University, Beijing 100053, China.
3. ³ PKU-IDG/McGovern Institute for Brain Research, Peking University, Beijing 100871, China.

* Corresponding author. Email: wangy66@bjmu.edu.cn (Y.W.); cencheng418@163.com (C.C.)

† These authors contributed equally to this work.

要約：

社会的記憶は、特定の個人の認識と識別を可能にする。これは、関係の構築などの、オキシトシン受容体（OXTR）によって仲介される社会的行動に不可欠である。われわれは、社会的記憶が関わる動物の行動における、OXTRの分子調節と機能を検討した。OXTRのSer²⁶¹が、プロテインキナーゼD1（PKD1）によってリン酸化されることがわかった。神経細胞のCa²⁺シグナル伝達と行動解析により、内側扁桃体（MeA）にこの残基がリン酸化されない変異型OXTR（OXTR S261A）を発現するラットは、長期社会的記憶（LTSM）の障害を示すことが明らかになった。ラットにおいて干渉ペプチドを用いて、またはマウスにおいてPkd1のコンディショナルノックアウトによって、MeAの野生型OXTRのリン酸化を阻害すると、社会的記憶の保持が低下したが、OXTRのリン酸化模倣変異体の発現によってこれはレスキューされた。HEK293A細胞では、PKD1を介するOXTRのリン酸化によりG_qタンパク質との結合が促進され、次いでOXTRを介するPKD1のリン酸化が促進されたことから、ポジティブフィードバックループが示された。さらに、PKD1リン酸化部位の保存された認識領域に変異がある、ヒトに認められる一塩基多型（rs200362197）を有するOXTRは、in vitroとHEK293A細胞において、S216A変異体と同様の活性化およびシグナル伝達の障害を示した。われわれの結果は、OXTRのリン酸化調節ループと、社会的行動におけるその重要な役割を説明しており、関連する障害においてさらに検討される可能性がある。