サイクリンJ−CDK複合体はマクロファージの代謝の炎症性変化を抑制することで自然免疫応答を制限する

SCIENCE SIGNALING
12 Apr 2022 Vol 15, Issue 729
DOI: 10.1126/scisignal.abm5011

Yee Kien Chong^1,†, Sarang Tartey^1,2,†, Yuki Yoshikawa³, Koshi Imami³, Songling Li⁴, Masanori Yoshinaga¹, Ai Hirabayashi⁵, Guohao Liu¹, Alexis Vandenbon⁶, Fabian Hia¹, Takuya Uehata¹, Takashi Mino¹, Yutaka Suzuki⁷, Takeshi Noda⁵, Dominique Ferrandon⁸, Daron M. Standley⁴, Yasushi Ishihama³, Osamu Takeuchi^1,*

1. ¹ Department of Medical Chemistry, Graduate School of Medicine, Kyoto University, Kyoto, Japan.
2. ² IGM Biosciences Inc., Mountain View, CA, USA.
3. ³ Department of Molecular and Cellular BioAnalysis, Graduate School of Pharmaceutical Sciences, Kyoto University, Kyoto, Japan.
4. ⁴ Research Institute for Microbial Diseases, Osaka University, Suita, Japan.
5. ⁵ Laboratory of Ultrastructural Virology, Institute for Frontier Life and Medical Sciences, Kyoto University, Kyoto, Japan.
6. ⁶ Institute for Frontier Life and Medical Sciences, Kyoto University, Kyoto, Japan.
7. ⁷ Department of Computational Biology and Medical Sciences, Graduate School of Frontier Sciences, University of Tokyo, Chiba, Japan.
8. ⁸ IBMC UPR 9022, CNRS, Strasbourg, France.

* Corresponding author. Email: otake@mfour.med.kyoto-u.ac.jp

† These authors contributed equally to this work.

サイクリンがマクロファージを抑制

マクロファージの活性化は，感染と腫瘍に対するこれら細胞の応答に重要な代謝変化を刺激する。Chongらは、サイクリンJが細胞周期に依存しない機構を介してマクロファージ活性化を抑制することを見いだした。リポ多糖（LPS）またはI型インターフェロンでマウスマクロファージを刺激すると、サイクリンJをコードする遺伝子の発現が誘導され、さらにマクロファージにおけるサイクリンJの恒常的発現はLPS誘導性の代謝リプログラミングおよび炎症反応を減弱した。機構的には、サイクリンJはサイクリン依存性キナーゼ（CDK）と相互作用して転写因子FoxK1およびミトコンドリア分裂タンパク質Drp1のリン酸化を促進し、それによって解糖と活性酸素種の産生の減少およびミトコンドリアの断片化の増加を導いた。マクロファージ特異的にサイクリンJを欠損させたマウスでは、LPS誘導性ショックに対する感受性が亢進し、腫瘍異種移植片の成長が増強したが、感染からは防御されていた。このようにサイクリンJは、活性化により誘導される代謝のリプログラミングを弱めることで、マクロファージの反応を抑制している。

要約

Toll様受容体（TLR）の刺激は、いずれもマクロファージにおける炎症反応にきわめて重要である解糖およびミトコンドリア活性酸素種（ROS）の産生を誘導する。本稿でわれわれは、TCR誘導性のサイクリンファミリーメンバーであるサイクリンJが、解糖およびミトコンドリア機能を協調的に制御することで、マクロファージのサイトカイン産生を減少させることを明らかにした。サイクリンJはサイクリン依存性キナーゼ（CDK）と相互作用し、それによって転写因子FoxK1およびGTPアーゼDrp1を含むCDK基質のサブセットのリン酸化を亢進していた。FoxK1のサイクリンJ依存的リン酸化は解糖系遺伝子の転写およびHif-1α活性化を減少させ、一方でサイクリンJ依存的リン酸化によるDrp1の過剰活性化はミトコンドリアの断片化を促進し、ミトコンドリアROS産生を抑制していた。マウスにおいて、マクロファージのサイクリンJは腫瘍異種移植片の成長を制限しLPS誘導性ショックから防御していたが、細菌感染に対する感受性を増大させていた。合わせるとこれらの知見は、サイクリンJ−CDKのシグナル伝達が、マクロファージの炎症反応を駆動する代謝変化に拮抗することにより、抗腫瘍免疫の促進および炎症の収束を促進することを示している。